A New CYP2E1 Inhibitor, 12-Imidazolyl-1-dodecanol, Represents a Potential Treatment for Hepatocellular Carcinoma

Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) is a key target protein in the development of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease (FLD). The pathophysiological correlate is the massive production of reactive oxygen species. The role of CYP2E1 in the development of hepatocellular carcinoma (HCC), the final complication of FLD, remains controversial. Specifically, CYP2E1 has not yet been defined as a molecular target for HCC therapy. In addition, a CYP2E1-specific drug has not been developed. We have already shown that our newly developed CYP2E1 inhibitor 12-imidazolyl-1-dodecanol (I-ol) was therapeutically effective against alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. In this study, we investigated the effect of I-ol on HCC tumorigenesis and whether I-ol could serve as a possible treatment option for terminal-stage FLD. I-ol exerted a very highly significant antitumour effect against hepatocellular HepG2 cells. Cell viability was reduced in a dose-dependent manner, with only the highest doses causing a cytotoxic effect associated with caspase 3/7 activation. Comparable results were obtained for the model colorectal adenocarcinoma cell line, DLD-1, whose tumorigenesis is also associated with CYP2E1. Transcriptome analyses showed a clear effect of I-ol on apoptosis and cell-cycle regulation, with the increased expression of p27Kip1 being particularly noticeable. These observations were confirmed at the protein level for HepG2 and DLD-1 cells grafted on a chorioallantoic membrane. Cell-cycle analysis showed a complete loss of proliferating cells with a simultaneous increase in S-phase arrest beginning at a threshold dose of 30 μM. I-ol also reduced xenograft tumour growth in nude mice. This antitumour effect was not associated with tumour cachexia. I-ol was not toxic to healthy tissues or organs. This study demonstrates for the first time the therapeutic effect of the specific CYP2E1 inhibitor I-ol on the tumorigenesis of HCC. Our findings imply that I-ol can potentially be applied therapeutically on patients at the final stage of FLD. © 2021 Torsten Diesinger et al

Bewertung adaptiver Strukturen auf Basis der Strukturintensität

Ziel der Maschinenakustik ist die Reduktion der Schallabstrahlung durch die systematische Beeinflussung des Körperschalls in technischen Strukturen. Für den gezielten Einsatz konstruktiver Maßnahmen ist es von großer Bedeutung, den Weg der Körperschallenergie in der Struktur genau zu kennen. Mittels Berechnung der Strukturintensität (STI) ist es möglich, den Fluss der Körperschallenergie, von der Erregung bis zur schallabstrahlenden Oberfläche der Struktur, zu charakterisieren und visualisieren. Durch Anwendung der STI in der Konstruktion kann der systematische Einsatz passiver und aktiver Lärmminderungsmaßnahmen wirkungsvoll unterstützt werden. Dies ist besonders bei der Entwicklung von Leichtbaustrukturen wichtig, da so die durch Maßnahmen zur Schwingungsminderung zusätzlich eingebrachte Masse minimiert werden kann. Ziel dieser Arbeit ist es, Methoden zu entwickeln, um die Wirksamkeit dieser Maßnahmen energetisch bewerten zu können. Hierfür wurde ein Verfahren entwickelt, mit dem auch im Experiment der Betrag und die Richtung des STI-Vektors richtig bestimmt werden können. Damit ist es sowohl in der numerischen als auch in der experimentellen Simulation erstmals möglich, aus der STI die Leistung zu bestimmen, die beispielsweise ein Aktor eines aktiven Systems der Struktur zuführt. So kann geklärt werden, welcher Anteil der Schwingungsenergie im System dissipiert und welcher Anteil durch die Struktur übertragen wird und letztlich Schallabstrahlung hervorruft. Da es eine Vielzahl unterschiedlicher Verfahren zur Berechnung der STI gibt, wurde zuerst ein Verfahren identifiziert, das für die geplanten Untersuchungen optimal geeignet ist. Dafür wurden mittels einer Monte-Carlo-Simulation die Fehler der numerischen Verfahren in Bezug auf die analytische Lösung der STI in Abhängigkeit von der Diskretisierung und der Frequenz untersucht. Um den STI-Verlauf in numerischen Simulationen richtig zu berechnen, muss die Dissipation im System sehr genau modelliert werden. Da dies für komplexe Strukturen wie z. B. einen Kofferraumunterboden eines Pkw nur schwer möglich ist, ist es wichtig, als Referenz die STI aus Messdaten korrekt bestimmen zu können. In experimentellen Untersuchungen zeigt sich jedoch, dass kleinste Fehler in der Phase der aufgezeichneten Daten zu großen Abweichungen in Betrag und Richtung des STI-Vektors führen. Die Fehler in der STI treten dabei maßgeblich bei tiefen Frequenzen auf. Eine wesentliche Verbesserung der Ergebnisse konnte durch eine örtliche Mittelung der Messdaten erreicht werden. Aufbauend auf diesen Ergebnissen kann in der numerischen und experimentellen Simulation mit geschlossenen Integralen um Quellen und Senken aus der STI die Leistung berechnet werden, die der Struktur zugeführt oder entzogen wird. Die wesentlichen Einflussfaktoren auf die Leistungsberechnung wurden identifiziert und in anschließenden Parameterstudien numerisch und experimentell weiter untersucht. Somit lässt sich ein optimaler Abstand der Integralgrenze von der Quelle bestimmen, für den der Fehler der Leistungsberechnung minimal wird. Abschließend werden die auf der STI basierenden Auswertemethoden in der Auslegung eines aktiven Systems eingesetzt. Da das entwickelte Regelsystem den Betrag der STI als Regelgröße verwendet, ist mit dem aktiven System ein direkter Eingriff in den Energiefluss der Struktur möglich. Im Vergleich zu einem Regelsystem mit Beschleunigung als Regelgröße ermöglicht die STI-Regelung eine effektivere Reduktion der Schwingungsamplituden. Die durchgeführten Untersuchungen schaffen die Voraussetzung, die zugeführten und dissipierten Leistungen in aktiven und passiven Systemen quantitativ bestimmen zu können und ermöglichen damit die systematische Bewertung der Wirksamkeit der eingesetzten Maßnahmen zur Schwingungsminderung