A DNA repair variant in POLQ (c.-1060A > G) is associated to hereditary breast cancer patients : a case-control study

Background: One of the hallmarks of cancer is the occurrence of high levels of chromosomal rearrangements as a result of inaccurate repair of double-strand breaks (DSB). Germline mutations in BRCA and RAD51 genes, involved in DSB repair, are strongly associated with hereditary breast cancer. Pol θ, a translesional DNA polymerase specialized in the replication of damaged DNA, has been also shown to contribute to DNA synthesis associated to DSB repair. It is noteworthy that POLQ is highly expressed in breast tumors and this expression is able to predict patient outcome. The objective of this study was to analyze genetic variants related to POLQ as new population biomarkers of risk in hereditary (HBC) and sporadic (SBC) breast cancer. Methods: We analyzed through case–control study nine SNPs of POLQ in hereditary (HBC) and sporadic (SBC) breast cancer patients using Taqman Real Time PCR assays. Polymorphisms were systematically identified through the NCBI database and are located within exons or promoter regions. We recruited 204 breast cancer patients (101 SBC and 103 HBC) and 212 unaffected controls residing in Southern Brazil. Results: The rs581553 SNP located in the promoter region was strongly associated with HBC (c.-1060A > G; HBC GG = 15, Control TT = 8; OR = 5.67, CI95% = 2.26-14.20; p < 0.0001). Interestingly, 11 of 15 homozygotes for this polymorphism fulfilled criteria for Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) syndrome. Furthermore, 12 of them developed bilateral breast cancer and one had a familial history of bilateral breast cancer. This polymorphism was also associated with bilateral breast cancer in 67 patients (OR = 9.86, CI95% = 3.81-25.54). There was no statistically significant difference of age at breast cancer diagnosis between SNP carriers and non-carriers. Conclusions: Considering that Pol θ is involved in DBS repair, our results suggest that this polymorphism may contribute to the etiology of HBC, particularly in patients with bilateral breast cancer

Etiologia dos defeitos do fechamento de tubo neural : papel dos polimorfismos em genes relacionados ao metabolismo do ácido fólico

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Mortalidade infantil em crianças nascidas com malformações congênitas na 20ª regional de saúde do Paraná entre os anos de 2011 e 2017 / Infant mortality in children born with congenital malformations at the 20th health regional of Paraná between 2011 and 2017

A taxa de mortalidade infantil é usada como parâmetro da qualidade de vida de uma população e sofreu uma queda significativa nas últimas décadas. Com o controle da mortalidade infantil por infecções, as malformações congênitas, que estão presentes em até 5% dos nascidos vivos do Brasil, têm se tornado uma das principais causas de óbitos nessa idade. Nesse sentido, o presente estudo teve como objetivo determinar o perfil epidemiológico da mortalidade infantil entre crianças nascidas com malformações congênitas na 20ª Regional de Saúde do Paraná, entre os anos de 2011 e 2017. Foram coletadas informações obtidas através de bancos de dados públicos do Ministério da Saúde – o Sistema de Informação sobre Nascidos Vivos e Sistema de Informações sobre Mortalidade – além de dados da vigilância epidemiológica da 20ª Regional de Saúde do Paraná. Foram avaliadas variáveis classificadas entre maternas, da gestação e do concepto, com determinação da prevalência das mortes, proporção de mortes por malformações congênitas (CMD%), índice de mortalidade infantil por malformações congênitas (IMR-CM), além de identificação de possíveis fatores de risco e causas das mortes/tipos de malformações relacionadas a estes óbitos. As análises estatísticas foram feitas por meio dos testes de qui-quadrado e odds ratio, pelo software SPSS. Dos óbitos infantis ocorridos no período, verificou-se que 27,90% foram causados por malformações congênitas, correspondendo ao CMD%, sendo o IMR-CM de 3,17 óbitos a cada mil nascidos vivos. As maiores causas de mortalidade foram as malformações congênitas do sistema cardiovascular (36,44%) e do sistema nervoso central (14,41%). A mortalidade infantil por malformações congênitas foi associada ao baixo peso e peso inadequado ao nascimento, no período neonatal, de parto cesáreo, cujas gestações duraram entre 32 e 36 semanas. Então, considerando que foram encontrados IMR-CM e CMD% superiores aos estaduais e nacionais, entende-se a importância da aplicação de políticas de saúde pública que possam prevenir e/ou detectar precocemente tais malformações congênitas

Análise de variáveis genéticas relacionadas ao metabolismo da homocisteína em crianças com fissuras lábio-palatinas

As fissuras orofaciais não-sindrômicas estão entre as mais comuns malformações congênitas, com uma incidência de aproximadamente 1/700 nascidos vivos, cuja prevalência varia de acordo com a região geográfica e nível sócio econômico. As fissuras lábio-palatinas apresentam uma patogênese complexa que pode ser causada pela interação de fatores genéticos e ambientais, principalmente aqueles relacionados ao metabolismo da homocisteína. Muitos estudos têm apontado evidências de que alterações no metabolismo da homocisteína devido a polimorfismos nos genes envolvidos nesta rota metabólica, associados aos hábitos maternos durante a gestação, podem estar relacionados à etiologia das fissuras orofaciais. O metabolismo da homocisteína requer os genes MTHFR, MTR e MTRR para a manutenção das concentrações adequados de homocisteína no plasma. Com o objetivo de avaliar a influência de polimorfismos destes genes na etiologia das fissuras orofaciais foi desenvolvido um estudo caso-controle com 94 crianças com fissuras (casos), 91 de suas mães, além de 100 crianças sem malformações (controles) e suas mães, todos provenientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Com relação aos hábitos maternos durante a gestação (uso de suplementação vitamínica, fumo e álcool) não houve diferença estatisticamente significativa entre mães de casos e controles. As análises dos polimorfismos C677T do gene MTHFR, A2756G do gene MTR e A66G do gene MTRR não mostraram diferenças significativas quanto a distribuição de seus genótipos em pacientes com FL/P e seus controles. Uma freqüência aumentada do genótipo 677TT do gene MTHFR foi observada entre as mães de crianças com fissuras orofaciais (casosTT= 20,8; controlesTT=10,0%; OR=2,38; IC95%=0,97-5,89; p<0,03), mas não para os outros genótipos dos genes MTR e MTRR. Não foram observadas diferenças significativas nas análises de genótipos combinados e interação do alelo 677T, genótipo 677TT com hábitos maternos em mães dos casos. Estes resultados indicam que alterações no metabolismo do folato, relacionados ao genótipo materno TT do polimorfismo C677T do gene MTHFR, podem predispor ao aparecimento de fendas orofaciais na prole, na nossa população

Análise de variáveis genéticas relacionadas ao metabolismo da homocisteína em crianças com fissuras lábio-palatinas

As fissuras orofaciais não-sindrômicas estão entre as mais comuns malformações congênitas, com uma incidência de aproximadamente 1/700 nascidos vivos, cuja prevalência varia de acordo com a região geográfica e nível sócio econômico. As fissuras lábio-palatinas apresentam uma patogênese complexa que pode ser causada pela interação de fatores genéticos e ambientais, principalmente aqueles relacionados ao metabolismo da homocisteína. Muitos estudos têm apontado evidências de que alterações no metabolismo da homocisteína devido a polimorfismos nos genes envolvidos nesta rota metabólica, associados aos hábitos maternos durante a gestação, podem estar relacionados à etiologia das fissuras orofaciais. O metabolismo da homocisteína requer os genes MTHFR, MTR e MTRR para a manutenção das concentrações adequados de homocisteína no plasma. Com o objetivo de avaliar a influência de polimorfismos destes genes na etiologia das fissuras orofaciais foi desenvolvido um estudo caso-controle com 94 crianças com fissuras (casos), 91 de suas mães, além de 100 crianças sem malformações (controles) e suas mães, todos provenientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Com relação aos hábitos maternos durante a gestação (uso de suplementação vitamínica, fumo e álcool) não houve diferença estatisticamente significativa entre mães de casos e controles. As análises dos polimorfismos C677T do gene MTHFR, A2756G do gene MTR e A66G do gene MTRR não mostraram diferenças significativas quanto a distribuição de seus genótipos em pacientes com FL/P e seus controles. Uma freqüência aumentada do genótipo 677TT do gene MTHFR foi observada entre as mães de crianças com fissuras orofaciais (casosTT= 20,8; controlesTT=10,0%; OR=2,38; IC95%=0,97-5,89; p<0,03), mas não para os outros genótipos dos genes MTR e MTRR. Não foram observadas diferenças significativas nas análises de genótipos combinados e interação do alelo 677T, genótipo 677TT com hábitos maternos em mães dos casos. Estes resultados indicam que alterações no metabolismo do folato, relacionados ao genótipo materno TT do polimorfismo C677T do gene MTHFR, podem predispor ao aparecimento de fendas orofaciais na prole, na nossa população

Análise dos fatores genéticos e ambientais relacionados ao metabolismo do ácido fólico/ homocisteína como fatores de risco para Síndrome de Down e suas malformações maiores

Introdução: A Síndrome de Down (SD) é um distúrbio genético complexo atribuído à presença de três cópias do cromossomo 21. O cromossomo 21 extra é de origem materna em quase 95% dos casos, originado por um erro na segregação cromossômica durante a meiose. O único fator de risco reconhecido para erros devido a não-disjunção é a idade materna avançada na concepção. Um estudo preliminar sugeriu que alterações no metabolismo do folato e o polimorfismo C677T do gene MTHFR poderiam ser considerados fatores de risco materno para SD. Objetivos: Este estudo procurou associar alguns fatores genéticos - relacionados aos polimorfismos em genes que codificam enzimas que participam do metabolismo do ácido fólico/homocisteína - e fatores ambientais - relacionados a dosagens de folato e vitamina B12, além de hábitos maternos durante a gestação - como possíveis fatores de risco para SD e suas malformações maiores. Material e Métodos: Foram analisados os polimorfismos C677T e A1298C do gene MTHFR, A2756G do gene MTR, A66G do gene MTRR, 844ins68 do gene CBS e A80G do gene RFC-1 em 239 mães de crianças com SD e 197 mães de crianças normais, através de um estudo caso-controle. Também foram feitas dosagens de folato e vitamina B12 em 150 mães casos e 148 mães controle. Resultados: A distribuição das variantes genotípicas foi comparada entre mães de crianças com SD e mães controle, e não demonstrou diferença estatisticamente significativa quando avaliadas separadamente. Quando a análise foi controlada pela idade materna apenas o polimorfismo C677T do gene MTHFR apresentou tal associação (p=0,05). Os genótipos combinados 677CT ou TT e 1298AA do gene MTHFR aumentaram o risco de SD na prole em quase duas vezes (OR= 1,99; IC95% 1,11-3,55). Além disto, mães que possuem um ou dois genótipos de risco - relacionados a outros polimorfismos que não os do gene MTHFR - têm 4,62 e 5,02 vezes mais chances de ter um filho com SD quando comparadas a mães contoles (IC 95% 1,22-17,46 e 1,36-18,55, respectivamente). A combinação dos genótipos MTHFR CT+TT e MTRR AG+GG foi associada a um aumento de 1,55 (IC95% 1,03-2,35) vezes no risco de ter um filho com SD. Mães de crianças com SD que possuem o alelo 677T apresentaram menores níveis plasmáticos de vitamina B12 (p<0,02). Adicionalmente, a presença do alelo 677T em mães casos resultou em um aumento de 2,07 vezes no risco de ter um filho com SD e defeito congênito do coração (p<0,01). Mães de crianças com SD e malformações cardíacas que possuem os genótipos 677CT ou TT, associado ao não uso de ácido fólico periconcepcional tiveram um aumento de 2,26 vezes no risco de ter um filho com SD e malformações cardíacas. Conclusões: Nossos resultados mostraram que apenas o alelo 677T do gene MTHFR parece estar relacionado à etiologia da SD quando considerado isoladamente. Igualmente, o efeito das combinações de genótipos de risco entre os genes MTR, MTRR, CBS e RFC podem ser considerados fatores de risco pra SD em nossa população. Finalmente, o alelo materno 677T pode estar associado ao aumento na ocorrência de defeitos congênitos do coração em crianças com SD. Pode-se supor que mulheres que possuem este polimorfismo possam obter benefícios a partir da suplementação vitamínica contendo ácido fólico na gestação para proteção contra malformações cardíacas em seus filhos com SD.Introduction: Down syndrome (DS) is a complex genetic disorder attributed to the presence of three copies of chromosome 21. The extra chromosome derives from the mother in almost 95% of cases and is due to abnormal chromosome segregation during meiosis. Except for advanced age at conception, maternal risk factors for meiotic nondisjunction are not well established. A preliminary study suggested that abnormal folate metabolism and the C677T polymorphism in MTHFR gene may be maternal risk factors for DS. Objectives: This study evaluated the association between genetic factors - related to the polymorphisms in genes that encode enzymes of folic acid/homocysteine metabolism; and environmental factors - related to folate and B12 vitamin, besides maternal habits during pregnancy- as possible risk factors for DS and their major malformations. Material and Methods: We analyzed the polymorphisms C677T and A 1298C of MTHFR gene, A2756G of MTR gene, A66G of MTRR gene, 844ins68 of CBS gene and A80G of RFC-1 gene in 239 mothers of child with DS and 197 normal children, through a casecontrol study. Dosages of folate and B12 vitamin in 150 case mothers and 148 control mothers where also done. Results: The distribution of these genotypic variants was similar between mothers of DS children and control mothers of normal children, and didn’t show statistical significant differences when considered alone. When this analyze was controlled for maternal age, just the C677T polymorphism of MTHFR gene presented a significant association (p=0.05). The combined genotypes 677CT or TT and 1298AA increased the risk of DS offspring (OR= 1.99; 95%CI 1.11-3.55). Besides that, mothers that have one or two risk genotypes - related to other polymorphisms than MTHFRs - have 4.62 and 5.02 more chances of having a child with DS when compared to control mothers. The combined genotypes MTHFR CT+TT e MTRR AG+GG was associated with na incresed risk of de 1.55 fold (IC95% 1,03-2,35) in the risk of having a DS child. Mothers of DS that carry the 677T allele presented the lowest plasmatic levels of B12 vitamin (p<0.02). Additionally, the presence of the 677T allele in case mothers resulted in a 2.07-fold higher risk of congenital heart defects (CHD) in the offspring (p<0.01). In 57 mothers of CHD affected DS child who carry MTHFR 677CC or TT genotypes in combination with no use of periconceptional folate intake had a 2.26 fold increased risk of having any CHD affected DS child in offspring. Conclusions: Our results show that only the 677T allele of MTHFR gene seems to be involved with the etiology of Down syndrome in our population when considered alone. Equally, the effect of risk genotypes combinations among genes MTR, MTRR, CBS and RFC may be considered as a risk factor for DS in our population. And finally, maternal 677T allele may be associated to increased occurrence of congenital heart anomalies in DS child in our population. We can also expect that women who carry this polymorphism can have benefits from periconceptional folate supplementation to protect against CHD in DS offspring