Population pharmacokinetics of the two enantiomers of tramadol and O -demethyl tramadol after surgery in children

International audienceBACKGROUND : Few data are available on the stereoselective pharmacokinetics of tramadol in children. The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model for the (+)- and (-)-enantiomers of tramadol and its O-demethyl tramadol metabolite (M1) in children.METHODS : Twenty-five children (1-8 yr) were included in this study. Tramadol was administered after surgery by continuous infusion (loading dose, 2 mg kg(-1) i.v. over 10 min followed by continuous infusion of 8 mg kg(-1) over 24 h). If pain relief was inadequate, additional 1 mg kg(-1) i.v. bolus doses of tramadol were given over 10 min. A two-compartment structural model was used with NONMEM.RESULTS : For both enantiomers of tramadol, weight was the only patient characteristic parameter showing significant covariate effects on clearance (CL). CL increased by 5.7-6.1 litre h(-1) between 8-12 and 13-16 kg, and by 2.4-3.3 litre h(-1) between 13-16 and 17-33 kg. The rate constants associated with the metabolite elimination [0.144 h(-1), (+)-M1 and 0.18 h(-1), (-)-M1] were smaller than the elimination rate constants of the parent drugs [0.243 h(-1), (+)-tramadol and 0.241 h(-1), (-)-tramadol], suggesting that the metabolite disposition was rate-limited by its elimination. The presence of two subpopulations of patients was suspected on the basis of the observed bimodal distributions of the AUC(M1)/AUC(tramadol) ratios.CONCLUSIONS : The results of this study combine relationships between tramadol CL and patient covariates that may be useful for dose adjustment. Polymorphism is likely to contribute to the interpatient variability observed in the AUC M1/AUC tramadol ratios

New imidazo[1,2-a]quinoxaline derivatives: Synthesis and in vitro activity against human melanoma

International audienceNew imidazo[1,2-a]quinoxaline analogues have been synthesized in good yields via a bimolecular condensation of 2-imidazole carboxylic acid, followed by a coupling with ortho-fluoroaniline and subsequent substitution on the imidazole ring by Suzuki Cross-coupling reaction using microwave assistance. Antitumor activities of these derivatives were evaluated by growth inhibition of A375 cells in vitro. All compounds exhibited high activities compared to imiquimod and fotemustine used as references

Pharmacology of EAPB0203, a novel imidazo[1,2-a]quinoxaline derivative with anti-tumoral activity on melanoma

International audienceIn spite of the development of new anticancer drugs by the pharmaceutical industry, melanoma and T lymphomas are diseases for which medical advances remain limited. Thus, there was an urgent need of new therapeutics with an original mechanism of action. Since several years, our group develops quinox-alinic compounds. In this paper, the first preclinical results concerning one lead compound, EAPB0203, are presented. This compound exhibits in vitro cytotoxic activity on A375 and M4Be human melanoma cell lines superior to that of imiquimod and fotemustine. A liquid chromatography-mass spectrometry method was first validated to simultaneously quantify EAPB0203 and its metabolite, EAPB0202, in rat plasma. Thereafter, the pharmacokinetic profiles of EAPB0203 were studied in rat after intravenous and intraperitoneal administrations. After intraperitoneal administration the absolute bioavailability remains limited (22.7%). In xenografted mouse, after intraperitoneal administration of 5 and 20 mg/kg, EAPB0203 is more potent than fotemustine. The survival time was increased up to 4 and 2 weeks compared to control mice and mice treated by fotemustine, respectively. The results of this study demonstrate the relationship between the dose of EAPB0203 and its effects on tumor growth. Thus, promising efficacy, tolerance and pharmacokinetic data of EAPB0203 encourage the development towards patient benefit

Evaluation préclinique d un dérivé imidazo[1,2-a]quinoxalinique, eapb0203, actif sur le mélanome (études in vitro)

MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF

Nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement du paludisme (Inhibiteurs du métabolisme phospholipidique de Plasmodium. Validation de méthodes bioanalytiques en vue d'études précliniques et cliniques)

MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF

Pharmacocinétique de la vinorelbine chez le sujet âgé : mise en place d'une stratégie de prélèvements limités pour l'estimation Bayesienne des paramètres pharmacocinéthiques individuels (intérêt de l'association vinorelbine/irinotecan sur la lignée cellulaire humaine de cancer du poumon non à petites cellules)

Dans la première partie de cette thèse nous exposerons les données bibliographiques concernant le cancer chez le sujet âgé, ainsi que les propriétés physicochimiques, la pharmacologie de la vinorelbine et son utilisation dans cette population de patients. La deuxième partie concerne la validation d'une méthode de dosage da la vinorelbine dans le plasma et le sang par chromatographie liquide à haute performance. Chez le sujet âgé, l'estimation des paramètres pharmacocinétiques individuels à partir des données sanguines et plasmatiques et les relations entre paramètres pharmacocinétiques et effets secondaires constituent la troisième partie de ce travail. Les profils cinétiques sont similaires à partir des données plasmatiques et sanguines. Une réduction de 35 à 40% de la clairance plasmatique totale est observée chez les patients de plus de 70 ans. Le rapport des aires sous la courbe (ASC), sang /plasma, est en moyenne de 1,7. Les variabilités inter- et intra-individuelles des paramètres pharmacocinétiques sont importantes. L'ASC est corrélée à la diminution du nombre de neutrophiles ; cependant, le sang n'apparaît pas être un meilleur prédicteur de la toxicité hématologique que le plasma. L'optimisation des temps de prélèvement pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques individuels a constitué la quatrième partie de notre travail. Une stratégie avec 3 prélèvements : 0 .166-6-48 h, permet une estimation de ces paramètres sans biais et avec une bonne précision. Le dernier objectif de notre travail a été d'étudier l'association vinorelbine/SN38 sur une lignée cellulaire de cancer du poumon non à petites cellules , NCI H460. L'activité de ces deux cytostatiques a été évalué séparément, en associations simultanée et séquentielle par la méthode des isobologrammes . Des effets additifs ont été mis en évidence pour l'exposition simultanée alors que des effets antagonistes ont été observés pour les expositions séquentielles.MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Cytochromes P-450 et métabolisme des médicaments anticancéreux (étude du métabolisme in-vitro du docétaxel par le CYP3A4)

MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF

Pharmacocinétique et pharmacodynamie du topotécan chez des patientes atteintes de cancers métastatique de l'ovaire, intérêt des prélèvements salivaires pour l'ajustement des posologies

Dans la première partie nous exposerons les données bibliographiques concernant le cancer de l'ovaire, les propriétés physico-chimiques, la pharmacocinétique et la pharmacologie du topotécan. La deuxième partie concerna la mise au point et la validation d'une méthode de dosage du topotécan dans le plasma et la salive par chromatographie liquide à haute performance et détection en fluorescence. L'estimation des paramètres pharmacocinétiques individuels du topotécan à partir des données plasmatiques et salivaires, l'évaluation de la toxicité et les relations entre paramètres pharmacocinétiques et effets secondaires constituent la troisième partie. Les cinétiques sont compatibles avec un modèle à 2 compartiments. Le topotécan diffuse rapidement dans la salive. Les courbes concentration-temps déterminées à partir des données plasmatiques et salivaires, l'évaluation de la toxicité et les relations entre paramètres pharmacocinétiques et effets secondaires constituent la troisième partie. Les cinétiques sont compatibles avec un modèle à compartiments. Le topotécan diffuse rapidement dans la salive. Les courbes concentration-temps déterminées à partir des données plasmatiques et salivaires ont des profils similaires, les demi-vies d'élimination sont du même ordre de grandeur 3h. Les concentrations salivaires sont donc un bon reflet des concentrations plasmatiques. Le rapport des aires sous la courbe (ASC), salive/plasma, est en moyenne de 2,11. Le topotécan semble passer dans la salive par un mécanisme de diffusion actif. La principale toxicité observée a été la neutropénie. Un modèle sigmoïde Emax a été utilisé pour relier le pourcentage de diminution du nombre de globules blancs, de polynucléaires neutrophiles et de plaquettes aux ASC plasmatiques. La détermination des paramètres pharmacocinétiques de population à partir des données plasmatiques d'une part ( étude 1) et plasmatiques et salivaires d'autre part ( étude 2 ) a constitué la quatrième partie. Au cours de ces deux études, une optimisation des temps de prélèvement pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques individuels a été réalisée. Une stratégie avec 2 temps de prélèvement, 25mn et 4,5 ou 8,5 h après le début de la perfusion, permet une estimation de la clairance plasmatique totale du topotécan sans biais et avec une bonne précision.MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Pharmacocinétique de population du topotécan à partir des données salivaires et plasmatiques

MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF

Études cliniques (processus d'autorisations réglementaires dans les pays émergents - zone intercontinentale)

MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF