Total synthesis of Melicopteline C-E

학위논문 (석사) -- 서울대학교 대학원 : 약학대학 약학과, 2021. 2. 홍석창.고리형 펩타이드는 일반적으로 선형 펩타이드에 비해 생체 내에서 안정하고 구조의 유동성을 줄일 수 있는 이점이 있어 의약학적으로 유망한 선도 물질로 알려져 있다. 이러한 고리형 펩타이드 물질 중 하나인 Melicopteline은 Melicope pteleifolia의 나뭇잎에서 추출되었으며, Madin-Darby Canine Kidney Cell에서 인플루엔자 A 바이러스 H1N1 및 H9N2에 대한 강한 항인플루엔자 활성을 보였다. 분리된 Melicopteline 군 중에서도 hexahydropyrrolo[2,3-b]indole (HPI)의 특이한 헤테로 사이클 구조를 가진 Melicopteline C, D, E는 더 강력한 활성을 나타내었다. 본 연구에서는 이러한 HPI의 골격을 가진 Melicopteline의 천연물 전합성을 진행하였으며, 이는 항인플루엔자 치료제를 위한 의약화학적 연구에 적용하고자 한다. Melicopteline C의 합성은 Tryptophan이 산화된 구조인 3a-hydroxy-HPI와 선형 펜타펩타이드 두 부분으로 나누어 진행된다. L-tryptophan의 산화적 고리화 반응을 통해 입체 특이성을 지닌 syn-cis와 anti-cis HPI, 두 가지 부분입체이성질체의 구조를 동시에 합성하였고 이의 입체 구조를 규명하는 과정이 진행되었다. 이렇게 얻어진 3a-hydroxy-HPI와 선형 펜타펩타이드의 아마이드 결합을 통해 고리형 펩타이드 화합물을 형성하였고, 이러한 합성전략을 통해 17단계의 합성 과정과 Ltryptophan을 기준으로 전체 수율 4.7%로 Melicopteline C의 합성을 완료하였다. 추가적으로, Melicopteline C의 부분입체이성질체 관계인 Melicopteline D와 변형된 합성전략을 통해 다른 아미노산 사슬의 구조를 가진 Melicopteline E와 부분 입체 이성질체를 합성하였다.Cyclic peptides are generally known as pharmaceutically promising candidates because they are more stable in vivo than linear peptides and can reduce structural fluidity. Melicopteline, one of such cyclic peptide substances, is extracted from leaves of Melicope ptelefolia and exhibits strong anti-influenza activity against influenza A viruses H1N1 and H9N2 in Madin-Darby Canine Kidney Cell. Among the separated Melicopteline groups, Melicopteline C, D, E, which has a unique heterocycle structure of Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole (HPI), showed more robust activity. In this study, we have synthesized all of the natural products of Melicopteline with HPI skeletons and will apply them to the medicinal chemistry research for anti-influenza drugs. Melicopteline C is synthesized in two parts, 3a-hydroxy-HPI in which L-Tryptophan is oxidized and linear pentapeptide. An oxidative cyclization reaction of L-tryptophan simultaneously synthesized the structures of two diastereomers, syn-cis and anti-cis HPI, each having stereospecificity, to determine the stereospecific structure. A cyclic peptide compound is attempted by the amide formation between the obtained 3a-hydroxy-HPI and linear pentapeptide. The synthesis of Melicopteline C is completed with a total yield of 4.7% based on L-tryptophan. Additionally, we synthesized with Melicopterine D, a diasteromer of Melicopterine C, by using a similar synthesis strategy. Melicopterine E and diasteromer having other amino acids chain structure are also synthesized by the modified synthesis strategy.국문초록.....................................................................................................i 목 차.........................................................................................................iii Figure 목록 ..............................................................................................v Scheme 목록 ..........................................................................................vi Table 목록..............................................................................................vii Ⅰ. 서 론 .............................................................................................1 1. 자연에 존재하는 고리 형태 펩타이드 천연물......................................1 2. Melicopteline의 항인플루엔자 활성......................................................4 3. HPI 골격을 가진 천연물의 전합성.........................................................6 Ⅱ. 본 론...................................................................................................10 1. 역합성 전략.................................................................................. 10 2. 핵심 중간체 합성과정................................................................. 12 2.1 선택적인 HPI의 합성과정 .................................................... 12 2.2 HPI의 입체선택성 예측......................................................... 15 2.3 HPI의 입체 구조 분석........................................................... 18 2.4 핵심중간체 HPI의 마무리 합성과정................................... 20 3. Melicopteline C, D의 전합성..................................................... 23 3.1 선형 펜타펩타이드 화합물의 합성...................................... 23 3.2 Melicopteline C, D의 전합성 완료..................................... 26 4. Melicopteline E의 전합성 .................................................30 4.1 Melicopteline E의 선형 펜타펩타이드 화합물의 합성 .... 30 4.2 Melicopteline E와 부분 입체 이성질체의 전합성 완료 .. 32 5. 추출된 Melicopteline과 합성된 Melicopteline의 구조비교 36 Ⅲ. 결 론 .......................................................................................... 43 Ⅳ. 실 험 .......................................................................................... 44 1. 핵심중간체 HPI의 합성.............................................................. 45 1.1 입체 선택적인 HPI의 합성과정........................................... 45 1.2 3차 alcohol의 TBS protection 반응 조건 ........................ 50 1.3 Tosyl deprotection 반응 조건 ............................................ 53 1.4 3a-hydroxyl HPI의 입체구조 확인 반응............................ 56 2. 핵심중간체 HPI의 합성.............................................................. 60 2.1 선형 펜타펩타이드의 아마이드 결합 반응 조건 .............. 62 2.2 가수분해 반응 조건............................................................... 68 3. 멜리콥텔린의 마지막 전합성 과정............................................ 71 3.1 선형 헥사펩타이드의 아마이드 결합 반응 조건 .............. 71 3.2 고리형 헥사펩타이드의 아마이드 결합 반응조건............. 78 3.3 Bn deprotection 반응 조건................................................. 85 3.4 TBS deprotection 반응 조건............................................... 88 Ⅴ. 참고문헌................................................................................... 93 Ⅵ. 부 록 .......................................................................................... 95 Ⅶ. Abstract.................................................................................. 130Maste

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