El receptor P2X7 es una nueva diana terapéutica eficaz para el tratamiento de las tauopatías

Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Veterinaria, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, leída el 10-11-2021Tau is a highly soluble microtubule-associated protein (MAP) that in brain is mainly expressed in neurons. Its major role in neurons, especially in axons, is to stabilize the microtubules, regulating their assembly, growing, and shortening in a phosphorylation-dependent way (Buée et al., 2000). The accumulation of hyperphosphorylated tau, with the consequent aggregation into paired helical filaments (PHFs) and formation of neurofibrillary tangles (NFTs), has been described as characteristic feature of a family of neurodegenerative disease collectively known as Tauopathies. This disease family comprises several pathological conditions, including Alzheimer’s Disease (AD), the most common tauopathy, Pick’s disease (PiD), corticobasal degeneration and post-encephalic parkinsonism (Williams, 2006). Tauopathies can show different clinical phenotypes ranging from neuronal loss and reduced synaptic density, with consequent dementia, to behavioural and movement disorders (Lee et al., 2001; Williams, 2006). Although neither the exact causing factors of NFTs aggregation nor the mechanism leading to neuronal and synaptic loss has been elucidated, it has been demonstrated that neuroinflammation is linked to early progression of tauopathies (Metcalfe et al., 2010). Neuroinflammation is an active inflammatory response within the brain characterized by the production of inflammatory mediators and mainly mediated by microglia cells, the innate immune cells of the central nervous system (DiSabato et al., 2016). In addition to inflammatory mediators, other endogenous molecules, known as damage-associated molecular patterns (DAMPs), are secreted from injured cells. These molecules include adenosine triphosphate (ATP), which is released in large amount into the extracellular space during neuroinflammation (Newton and Dixit, 2012)...Tau es una proteína asociada a microtúbulos (MAP) que se expresa principalmente en neuronas. Su función principal en estas células es estabilizar los microtúbulos, especialmente en los axones, regulando su ensamblaje, crecimiento y acortamiento de forma dependiente de fosforilación (Buée et al., 2000). La acumulación de tau hiperfosforilada favorece la agregación de dicha proteína en filamentos helicoidales emparejados (PHF), cuya acumulación desencadena la formación de ovillos neurofibrilares (NFT). Estas estructuras aberrantes intraneuronales se han descrito como rasgo característico de una familia de enfermedades neurodegenerativas conocidas colectivamente como Tauopatías. Esta familia engloba a varias patologías, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la Tauopatía más común, la enfermedad de Pick (PiD), la degeneración corticobasal y el parkinsonismo posencefálico (Williams, 2006). Las Tauopatías pueden mostrar diferentes signos patológicos que van desde la pérdida neuronal y la reducción de la densidad sináptica, con la consiguiente demencia, hasta trastornos del comportamiento y del movimiento (Lee et al., 2001; Williams, 2006). Aunque todavía se desconocen los factores exactos que causan la agregación de las NFT ni el mecanismo que conduce a la pérdida neuronal y sináptica, se ha demostrado que la neuroinflamación está relacionada con la progresión temprana de las Tauopatías (Metcalfe et al., 2010). La neuroinflamación es una respuesta inflamatoria activa dentro del cerebro caracterizada por la producción de mediadores inflamatorios y principalmente mediada por células de microglia, las células inmunes innatas del sistema nervioso central (DiSabato et al., 2016). Además de los mediadores inflamatorios, las células lesionadas secretan otras moléculas endógenas, conocidas como patrones moleculares asociados al daño (DAMP, acrónimo del inglés damage-associated molecular patterns). Estas moléculas incluyen el adenosín trifosfato (ATP), el cual se puede liberar en gran cantidad al espacio extracelular durante la neuroinflamación (Newton and Dixit, 2012)...Fac. de VeterinariaTRUEunpu

Different titanium surfaces modulate the bone phenotype of SaOS-2 osteoblast-like cells.

Commercially pure titanium implants presenting a relatively smooth, machined surface or a roughned endosseous surface show a large percentage of clinical successes. Surface properties of dental implants seem to be important with respect to bone cells response. Implant topography appears to modulate cell growth and differentiation of osteoblasts affecting the bone healing around the titanium implant. The aim of the present study was to examine the effects of three different titanium surfaces on cell morphology, adhesion and bone phenotypic expression of human osteoblast-like cells, SaOS-2. SaOS-2 cells were cultured on commercially pure titanium disks of 1 cm in diameter with three different surface roughness: smooth (S), sandblasted (SB) and titanium plasma sprayed (TPS). Differences in the cell morphology were found on the three surfaces showing an uniform monolayer of shaped cells on the S surfaces, and clusters of multilayered cells with an irregular shape on the rough surfaces. The adhesion of SaOS-2 cells, as measured after 3h of culture, was not affected by surface roughness. ECM components such as collagen I (CoI), fibronectin (FN), vitronectin (VN) and tenascin (TN) were secreted and organized only on SB and TPS surfaces while on S surfaces they remained in the cytoplasm. Osteopontin and BSP-II were largely detected on SB and TPS surfaces, while only minimal production was observed on S surfaces. These data show that titanium surface roughness affects bone differentiation of osteoblast like-cells, SaOS-2, indicating that surface properties may be able to modulate the osteoblast phenotype. These observations also suggest that the bone healing response around dental implants can be affected by surface topography

Responsabilità contrattuale e delittuale nei diritti euro-continentali

Un'indagine sui modelli di responsabilità contrattuale e delittuale, e sulle loro reciproche interferenze, nei principali sistemi di Civil Law

Il diritto comparato tra storia e futuro

L’A. sottolinea il ruolo epistemico della comparazione, quale strumento di conoscenza e di educazione giuridica, ed evidenzia il contributo di questa disciplina nella comprensione di un diritto al plurale, caratterizzato, per ogni dove, dalla lotta tra le fonti sostanziali di produzione del diritto e dalla molteplicità dei “punti di osservazione”. Per un verso, lo studio e l’insegnamento del diritto comparato paiono l’unico rimedio per superare l’isolamento delle scienze giuridiche nazionali. Per altro verso, la conquista di un metodo realmente scientifico favorisce una visione supernazionale dei fenomeni giuridici e la progressiva unificazione degli ordini giuridici. La c.d. globalizzazione dei rapporti economici, sociali e giuridici, agevolata dalla facilità e dalla rapidità delle comunicazioni trans-continentali, il ruolo trainante delle economie anglo-sassoni e la conseguente convergenza tra civil e common law, il ridimensionamento del sistema socialista e il suo graduale allineamento ai diritti occidentali (con riferimento non soltanto ai diritti post-sovietici, ma anche alla Cina), la prepotente emersione del mondo giuridico non europeo (si pensi, ad es., ai paesi islamici, latino-americani, africani e orientali), la creazione di un diritto comune delle Unioni regionali in Europa, in Asia, in America e in Africa, non più limitato ai soli rapporti economici e commerciali, l’affievolirsi, quindi, del particolarismo giuridico prodotto dalla sovranità esclusiva degli Stati nazionali, ecc., sono alcuni dei fattori che accrescono, oggi, la necessità di uno studio comparativo dei diritti volto non soltanto alla conoscenza e alla comprensione dei nuovi modelli di organizzazione sociale, ma anche alla riflessione scientifica e alla discussione critica su dogmi e categorie ordinanti. Superata la stagione nella quale la comparazione doveva assumersi l’onere di provare costantemente la sua “utilità”, attraverso l’illustrazione di innumerevoli scopi teorici e pratici, non v’è più nessuno che dubiti dell’essenziale contributo epistemologico del metodo comparativo, soprattutto “dinamico”, e della faticosa e mutevole costruzione di una scienza dei sistemi, ai fini dell’elaborazione e della discussione della cultura giuridica del tempo presente. Tramontata la stagione che, proprio sulla base del paradosso della scuola storica, ha tentato di costruire l’idolatria della Rechtswissenschaft, separando la conoscenza scientifica da quella storica, e postulando una scienza giuridica “senza storia” ed una “storia senza scienza”, superato l’approccio olistico nello studio delle culture giuridiche, la comprensione storico comparativa dei diritti d’ogni spazio e tempo diviene l’unico metodo scientificamente valido. Il diritto, come prodotto sociale, è il frutto di fattori economici, politici, ideologici, tradizionali, religiosi, morali, ecc., che si possono definire, lato sensu, “storici”. Ogni ordine giuridico ha un’esistenza storica, quindi relativa, poiché dipende dalle condizioni storico-sociali del suo tempo e del suo spazio. Qualsiasi esperienza giuridica, come fenomeno culturale, trova la sua origine, non in un diritto naturale assoluto ed astratto, ma nella concreta realtà storica della relativa società e nel sistema di valori che di essa è a fondamento. Storicità dei diritti significa, senz’altro, relatività e mutazione. Non significa, invece, esistenza di un’infinità caotica di diritti, isolati reciprocamente, sulla base di una visione che deduce, in modo tautologico, la loro “incommensurabilità” dalla loro varia e diversa esistenza. Pur non sussistendo alcun legame predeterminato di causa ad effetto, come nelle scienze naturali, popolo e società, diritto e sistema dei valori non sono elaborati in un tempo e in uno spazio astratti e liberi da ogni contingenza, ma sono invece condizionati dai fattori storici e sociali della situazione spazio-temporale nella quale vivono. La storia delle diverse nazioni e dei loro diritti diviene comprensibile soltanto se la si colloca nel quadro della cultura alla quale questi paesi appartengono. In tal modo, la storicità del diritto disvela non soltanto la relatività e la molteplicità degli ordini giuridici, ma anche la variazione dei sistemi di valori giuridico-sociali che, nelle diverse epoche, connotano le singole culture. Per ciò, la relatività storicamente condizionata degli ordinamenti e dei sistemi di valori trova una spiegazione e un limite nel sistema culturale, nella Weltanschauung che caratterizza, sulla base di specifiche coordinate spazio-temporali, una determinata società. Storia, società e civiltà sono, quindi, idee consustanziali alla nozione di tradizione giuridica. Abbandonato l’approccio storiografico classico, si apre alla percezione dello storico-comparatista la dimensione della lunga durata, essenziale per cogliere i caratteri profondi di una tradizione giuridica. Essa, come prodotto di una pluralità di fattori i quali interagiscono sul piano storico, pone il fenomeno giuridico all’interno di una cultura che è espressione di una civiltà. Pone un sistema giuridico in una prospettiva culturale

L'OBBLIGAZIONE COME RAPPORTO COMPLESSO

Un’indagine sulla moderna teoria dell’obbligazione e sulle sue interferenze con il sistema dei rimedi. Da un lato si indagano le ragioni che sono alla base del fenomeno di espansione del rapporto obbligatorio in Germania, in Francia e in Italia. Dall’altro si esaminano i principali problemi (obblighi di protezione e di prestazione, obbligazioni di sécurité “di mezzi” e “di risultato”, obbligazione senza prestazione, contatto sociale o negoziale, culpa in contrahendo ecc.) che i temi dell’obbligazione e della sua struttura, più o meno complessa, pongono oggi all’attenzione della scienza giuridica. I differenti modelli obbligatori trovano la loro spiegazione nell'ambito delle peculiarità sistemiche dei diversi diritti, con riferimento anche alla differente fisionomia dei sistemi di responsabilità extracontrattuale. Il prevalere dei modelli di imputazione sulla natura della fonte, contrattuale o delittuale, suggerisce di prospettare un superamento della summa divisio e di elaborare un “diritto comune” delle responsabilità

Danno dinamico-relazionale, inadempimento, onere della prova (a dieci anni dalle Sezioni Unite)

Nella relazione si critica l’inedito orientamento della Terza Sezione civile della Cassazione in materia di responsabilità sanitaria che, senza aver rimesso la questione alle Sezioni Unite, predica una strana teoria dell’inadempimento extra-contrattuale per colpa del debitore (assicurato), la quale si pone in contrasto con i dicta di due fondamentali decisioni delle SS.UU. (n. 13533 del 2001; n. 577 del 2008). Il contestato indirizzo opera un’indebita confusione tra la struttura e la disciplina delle responsabilità contrattuale e delittuale (art. 2043 c.c.), tra inadempimento e colpa, tra causalità c.d. “materiale” e c.d. “giuridica”, accollando al creditore la prova del c.d. nesso di causalità “materiale” e, quindi, il rischio della causa ignota, anche in tema di responsabilità contrattuale. Questo orientamento, che rappresenta un regresso rispetto alla stessa giurisprudenza sulle prestazioni c.d. routinarie, si rivela contra legem poiché, oltre a violare l’art. 1218 c.c., disattende la recente riforma della responsabilità sanitaria (l. n. 24 del 2017) la quale ha inteso collocare in ambito extracontrattuale la sola responsabilità dell’ausiliare del debitore, ma in ambito contrattuale la responsabilità della struttura sanitaria pubblica o privata, concedendo al creditore danneggiato un’azione diretta nei riguardi dell’assicuratore del debitore

La dottrina giuridica nella giurisprudenza delle Alte Corti

Lo studio sulla struttura complessa del rapporto obbligatorio e sui modelli di responsabilità civile in Germania, Francia e Italia è stato effettuato esaminando la circolazione giurisprudenziale trans-sistematica di alcuni modelli dottorali (teoria delle violazioni positive del contratto, “contatto sociale”, obblighi di protezione e di sécurité, obbligazione senza obbligo primario di prestazione, effetti di protezione del contratto rispetto a terzi, obbligazioni “di mezzi” e “di risultato”, danno da perdita di chance, nesso di causalità in ambito civile e penale, ingiustizia del danno, danni biologico, morale ed “esistenziale”, rapporti tra le responsabilità delittuale e contrattuale, danni da perdita della vita e da “nascita malformata” ecc.), allo scopo di privilegiare, rispetto ad un approccio dogmatico, la comprensione storico-comparativa delle ragioni della loro esistenza. Così il comparatista, oltre a poter essere “intermediario” dell’imitazione, deve svolgere una funzione di verifica e di controllo, allo scopo di contestualizzare il modello nell’ordinamento di origine ed in quello recipiente. La relazione, che prende spunto da alcune recenti sentenze della Cassazione italiana, affronta taluni esempi paradigmatici: l’ambigua nozione di “contatto sociale” (kraft sozialen Kontaktes) e la sua contrapposizione all’idea di “contatto negoziale” (geschäftliche Kontakte, di cui al § 311 BGB); la “connessione” funzionale delle obbligazioni di sécurité e delle Schutzpflichten alla prestazione e la questione degli obblighi di protezione “puri” o “isolati”; le ragioni della riforma del diritto delle obbligazioni in Germania, anche con riferimento ai limiti del sistema di responsabilità delittuale; la responsabilità da affidamento derivante da status professionale, ma nell’ambito di una disciplina uniforme degli ausiliari del debitore (art. 1228 c.c.), ecc. Rilevata la “specificità” della culpa in contrahendo, si esplorano i temi delle prestazioni “non dovute” come fonte di obblighi di protezione e della possibile ricostruzione dei “rapporti di cortesia” all’interno di un paradigma relazionale. L’esperienza francese si caratterizza per il carattere “accessorio”, strumentale e rimediale delle obbligazioni di sécurité e per un collegamento sistematico con le regole di responsabilità delittuale (art. 1384, comma 1). Emblematiche, in proposito, l’evoluzione della giurisprudenza d’oltralpe e le recenti proposte di riforma della dottrina ispirate al regime del concorso o alla “decontrattualizzazione” delle obbligazioni di sécurité “di mezzi”, al fine di garantire al “contraente” e al terzo una medesima tutela giuridica fondata su regole di responsabilità oggettiva, ora contrattuale, ora delittuale. Nel diritto tedesco, in presenza di un ridimesionamento degli obblighi di protezione “puri” o “isolati” a quelli che discendono da ähnliche geschäftliche Kontakte (e non da un mero “contatto sociale”), si pone oggi il problema della partizione tra leistungsbezogene Nebenpflichten e nicht leistungsbezogene Nebenpflichten (§ 241, commi 1 e 2) al fine di individuare il tipo di rimedio esigibile. In presenza dell’impraticabilità del solo approccio dogmatico-tassonomico, si suggerisce di adottare un metodo ispirato alla scelta del rimedio (risarcitorio o in forma specifica) in concreto esigibile. Constatata la rispondenza delle diverse soluzioni dottrinali e giurisprudenziali alle esigenze storiche ed alle caratteristiche sistematiche di ciascun diritto, si sottolinea il fenomeno dell’“equivalenza” e della “simmetria” dei regimi di imputazione della responsabilità in ambito delittuale e contrattuale, che spinge a un superamento della partizione e all’unificazione dei modelli di responsabilità in un itinerario che conduce dalla colpa alla strict liability. Questi ed altri esempi illustrano le dinamiche circolatorie tra dottrina e giurisprudenza, pur nella consapevolezza delle difficoltà, ma anche del fascino, di una ricerca condotta su paesi che non professano la citazione esplicita (come la Francia e l’Italia), ma nei quali è del pari indubitabile che i giudici, da sempre, pur senza rivelare la fonte bibliografica, prendano in considerazione le diverse posizioni dottrinarie. La giurisprudenza di legittimità, più che essere influenza dal prestigio di un certo Autore, dal “rigore” delle sue argomentazioni e costruzioni sistematiche, talvolta sembra recepire (pur sempre dalla dottrina) quegli orientamenti che, nel caso concreto, sono funzionali a realizzare un proprio ed autonomo disegno di politica del diritto. Allora lo stesso discorso giuridico sulla struttura dell’obbligazione, sui modelli di responsabilità e, più in generale, sugli istituti del diritto civile trascende il piano della pura dogmatica e risulta comprensibile soltanto sulla base delle scelte di policy effettuate dalle Corti in ordine al concreto assetto degli interessi divisati, sulla base delle peculiari caratteristiche sistemiche che sono proprie di ciascun diritto

La responsabilità del Provider

Dopo aver esaminato la giurisprudenza civile e penale in materia e interpretato la legislazione di derivazione europea (d. legisl. n. 70/2003 che recepisce la direttiva comunitaria 2000/31/CE) attenta ad individuare ipotesi (più che di responsabilità) di irresponsabilità dell'Internet Service Provider per il fatto illecito degli utenti, nel distinguere le diverse tipologie dei prestatori sulla base delle attività in concreto svolte, si propone una ricostruzione articolata e diversificata delle tutele civili e penali esperibili a protezione dei soggetti danneggiati