Mecanismos moleculares que relacionam a hipercolesterolemia familiar à doença de Alzheimer

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2015.A hipercolesterolemia familiar é uma doença do metabolismo das lipoproteínas causada por anormalidades genéticas que direta ou indiretamente prejudicam a função do receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Esta condição é caracterizada pelo catabolismo defeituoso da LDL, o qual resulta em aumento das concentrações plasmáticas de colesterol desde o nascimento e aterosclerose prematura. Recentemente, estudos clínicos e pré-clínicos demonstraram uma associação entre a hipercolesterolemia familiar e o desenvolvimento de comprometimento cognitivo leve, considerado um estágio de transição entre o envelhecimento saudável e os primeiros sintomas da doença de Alzheimer ? principal causa de prejuízos cognitivos em pessoas com mais de 65 anos. De fato, há mais de duas décadas o envolvimento da hipercolesterolemia no acúmulo e deposição de peptídeo ß-amiloide (Aß) cerebral vem sendo intensamente estudado. Por outro lado, inúmeros estudos recentes têm indicado o receptor de LDL como uma via fisiológica importante que medeia a regulação celular dos níveis de Aß cerebral. Nesse sentido, hipotetizamos que os efeitos neurotóxicos induzidos pelo Aß podem ser potencializados em indivíduos com hipercolesterolemia familiar, uma vez que a depuração cerebral deste peptídeo estaria prejudicada. Inicialmente, para validar experimentalmente esta hipótese, camundongos nocautes para o receptor de LDL (LDLr-/-) ? modelo experimental de hipercolesterolemia familiar humana ? foram expostos à administração intracerebroventricular (i.c.v.) do Aß1-40. Os resultados desta tese demonstraram que camundongos LDLr-/- são mais susceptíveis à neurotoxicidade induzida pela administração i.c.v. do Aß1-40. Especificadamente, em comparação com os camundongos C57BL/6 do tipo selvagem, os camundongos LDLr-/- apresentam maior ativação glial, dano de membrana celular, disfunção da barreira hemato-encefálica (BHE), e desbalanço oxidativo e da atividade da acetilcolinesterase no hipocampo após a administração do Aß1-40. Alterações na expressão gênica hipocampal e cortical de proteínas envolvidas no processamento e metabolismo do Aß (BACE-1, PS-1 e LRP-1) e na indução do processo apoptótico (Bax e Bcl2), parecem estar envolvidas no comprometimento neuronal dos camundongos LDLr-/-. Com o objetivo de avaliar mais precisamente a integridade da BHE dos camundongos LDLr-/-, estes foram submetidos a uma dieta rica em colesterol durante trinta dias. A dieta hipercolesterolêmica levou a um aumento ainda mais pronunciado na permeabilidade da BHE nos camundongos LDLr-/-. Além disso, a exposição à LDL isolada prejudicou o desenvolvimento e polarização de neurônios hipocampais. Por fim, tendo em mente a participação do receptor de LDL no metabolismo e degradação do Aß, nós avaliamos se o fibrato Genfibrozila seria capaz de modular os níveis de receptores de LDL ao nível cerebral. O Genfibrozila foi capaz de aumentar os níveis de RNAm no tecido hepático, mas não no hipocampo, de camundongos Swiss, e este efeito não foi relacionado com mudanças nos níveis de colesterol plasmático. Em conjunto, os resultados do presente estudo reforçam a particular associação da hipercolesterolemia familiar e o desenvolvimento de prejuízos cognitivos característicos da doença de Alzheimer. Além disso, os achados deste estudo nos encorajam a buscar por moléculas que sejam capazes de modular a expressão de receptores de LDL no SNC.Abstract : Familial hypercholesterolemia is a lipoprotein metabolism?s disorder caused by genetic abnormalities that directly or indirectly affect the function of the low density lipoprotein (LDL) receptor. This condition is characterized by defective catabolism of the LDL which results, from the time of birth, in increased plasma cholesterol concentrations and premature atherosclerosis development. Recently, clinical and preclinical studies have demonstrated an association between familial hypercholesterolemia and mild cognitive impairment, considered to be a transitional stage between normal aging and early-stage Alzheimer?s disease ? the main cause of cognitive decline in people over 65 years. In fact, over the past decades the involvement of hypercholesterolemia in the accumulation and deposition of cerebral ß-amyloid peptide (Aß) has been intensively studied. On the other hand, compelling recent studies have identified the LDL receptor as a pathway for mediating the cellular regulation of brain Aß levels. In this regard, we hypothesized that the Aß-induced neurotoxic effects could be increased in individuals with familial hypercholesterolemia, since the brain Aß clearance might be impaired in this context. Firstly, to test this hypothesis LDL receptor knockout mice (LDLr-/-), which is the most used mouse model of familial hypercholesterolemia, were injected intracerebroventricularly with Aß1-40. The results presented herein show that LDLr-/- mice were more susceptible to Aß1-40-induced neurotoxicity. Specifically, LDLr-/- mice treated with Aß1-40 presented increased glial activation, cellular membrane damage, blood brain barrier (BBB) disruption, increased acetylcholinesterase activity, and oxidative imbalance within the hippocampus in comparison with Aß1-40-treated C57BL/6 wild-type mice. Alterations in hippocampal and cortical gene expression of proteins involved in Aß processing and metabolism (BACE-1, PS-1 and LRP-1) and apoptosis (Bax and Bcl-2) appears to be related with neuronal damage in the LDLr-/- mice. In order to assess the BBB integrity more accurately in the LDLr-/- mice, these mice were treated for 30 days with a hypercholesterolemic diet. A more pronounced BBB permeability was observed in the LDLr-/- mice fed with hypercholesterolemic diet. In addition, LDL cholesterol significantly affected neuronal polarity in vitro. Finally, taking in account that the LDL receptor modulates Aß metabolism and degradation, we evaluated whether the Gemfibrozil (fibrate) could modulate brain LDL receptor levels. Gemfibrozil treatment increased gene expression of LDL receptor in the hepatic tissue, but not in the hippocampus, of Swiss mice. This effect was not related with changes in the plasma cholesterol levels. Overall, this data reinforce the particular relation between familial hypercholesterolemia and the characteristic cognitive impairments of Alzheimer?s disease. Additionally, our findings encourage us to look for compounds that are capable of modulating LDL receptor expression in the brain

Efeito da hipercolesterolemia sobre a função cognitiva e a relação com a função mitocondrial e estresse oxidativo em córtex cerebral de camundongos deficientes para o receptor de LDL

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em BioquímicaNos últimos anos, evidências epidemiológicas, clínicas e experimentais indicam a associação entre a hipercolesterolemia e prejuízos cognitivos, como a demência associada à Doença de Alzheimer. Por outro lado, sabe-se que há uma importante participação da disfunção mitocondrial e estresse oxidativo na patogênese das doenças neurodegenerativas e da hipercolesterolemia. Neste contexto, nosso objetivo foi primeiramente avaliar a função cognitiva de camundongos deficientes para o receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLr-/-), um modelo de hipercolesterolemia; e sua relação com a função mitocondrial e antioxidante. Para este fim, camundongos controle C57Bl/6 e LDLr-/- foram expostos à uma dieta padrão ou hipercolesterolêmica durante 30 dias e então submetidos ao teste de localização de objeto. Os camundongos LDLr-/- apresentaram prejuízo de aprendizado e memória espacial independentemente da dieta adotada. Além disso, os camundongos LDLr-/- expostos à dieta hipercolesterolêmica apresentaram uma significativa diminuição na atividade dos complexos mitocondriais I e II no córtex cerebral, a qual foi negativamente correlacionada com os respectivos níveis de colesterol plasmático. Este evento foi acompanhado pela diminuição nos níveis de glutationa (GSH), aumento na lipoperoxidação e desequilíbrio na atividade das enzimas integrantes do sistema antioxidante dependente da GSH, glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR) no córtex cerebral. Estes resultados indicam uma significativa relação entre a hipercolesterolemia, prejuízo cognitivo, e disfunção mitocondrial/estresse oxidativo no córtex cerebral. Considerando que o composto (PhSe)2 vem demonstrando importante papel protetor para doenças cardiovasculares associadas a hipercolesterolemia, analisamos o seu possível efeito neuroprotetor frente ao estresse oxidativo induzido pela hipercolesterolemia no córtex cerebral de camundongos LDLr-/- expostos à dieta hipercolesterolêmica. Nossos resultados demonstraram que o tratamento oral com (PhSe)2 (1 mg/kg) durante 30 dias aumentou significativamente os níveis de GSH e diminuiu a lipoperoxidação no córtex cerebral dos animais hipercolesterolêmicos. Este efeito antioxidante possivelmente está relacionado à sua atividade mimética da GPx. Tomados em conjunto, os resultados apontam este modelo animal de hipercolesterolemia como uma abordagem útil para compreender os eventos moleculares envolvidos na patogênese de doenças neurodegenerativas, bem como o papel neuroprotetor do (PhSe)2

ANÁLISE MORFOAGRONÔMICA DE GENÓTIPOS DE SISAL

Agave sisalana Perrine (Agavaceae), conhecida popularmente como sisal é uma planta monocotiledônea proveniente da América Central e México. Sua introdução no Brasil ocorreu na década de 90, onde se tornou muito bem adaptada na região do semiárido nordestino. Esta facilidade de adaptação se deu, principalmente, em decorrência das condições climáticas da região, com temperaturas de 25º C, por se tratar de uma planta semixerófila que possui grande resistência a secas prolongadas e temperaturas elevadas (TRELIN, 2013).A grande importância da cultura do sisal é atribuída à versatilidade da utilização da fibra extraída de suas folhas podendo ser utilizada para diversos fins artesanais e industriais como nas indústrias farmacêutica, automotiva, de móveis e eletrodomésticos, na construção civil (EMBRAPA ALGODÃO, 2004), bem como na fabricação de celulose para a produção de papel (SANTOS, 2011). Apesar da grande relevância atribuída à cultura, existe uma escassez de conhecimento ao se tratar da planta in natura, no que tange principalmente a variabilidade tanto morfológica quanto genética da espécie. A caracterização morfológica de uma determinada cultura, disponibiliza uma série de informações a respeito da variabilidade genética acerca de uma amostra estudada, possibilitando, dessa forma, conhecer o germoplasma e determinar a sua utilidade potencial e futura (ALVES et al., 2003; DAROS et al., 2002)Devido à grande importância da cultura sisaleira para a economia do estado da Bahia, com geração de renda e emprego, torna-se fundamental a investigação da variabilidade genética entre os indivíduos cultivados na região sisaleira, a fim de subsidiar futuros programas de melhoramento genético da espécie. A ampla caracterização, utilizando descritores morfológicos, de acessos existentes de sisal se faz necessária, garantindo desta forma, a integridade dos recursos genéticos e a manutenção e o acesso a esta variabilidade genética. Por tanto, o presente trabalho tem como objetivo estimar a diversidade fenotípica existente entre indivíduos de sisal através marcadores morfoagronômicos

ACÚMULO DE MASSA SECA E ANÁLISE BROMATOLÓGICA DE DIFERENTES GENÓTIPOS DE PALMA MIÚDA EM DIFERENTES TIPOS DE ADUBAÇÃO.

O semiárido nordestino abrange uma área com cerca de 841.260 km² (quase 54 % do Nordeste do Brasil), caracterizada por um alto índice de evaporação anual, superior a 2000 mm e média anual de chuvas inferior a 750 mm, concentrados em uma única estação, que dura entre 3 e 5 meses. Em alguns anos a estiagem é prolongada, provocando a tragédia das secas. Esse fator desestabiliza as frágeis economias instaladas, gerando o êxodo das populações mais desprotegidas, agravando os problemas da região (BANCO DO NORDESTE, 2005).A escassez de alimentos volumosos para ruminantes, principalmente durante o período de baixa densidade pluviométrica, é um problema que se repete anualmente no nordeste brasileiro, refletindo na baixa produtividade dos rebanhos manejados em regime de pastejo. A limitação das fontes proteicas e energéticas disponíveis exige suplementação alimentar, elevando consideravelmente os custos de produção. Por outro lado, o fornecimento de forrageiras existentes na região pode suprir, em parte, a deficiência das pastagens nos períodos de estiagem a custos relativamente baixos (Vieira et al., 2005).Na época das chuvas a disponibilidade de forragens é quantitativa e qualitativamente satisfatória, no entanto, nas épocas críticas do ano, além da escassez de forragens, o valor nutritivo das mesmas se apresenta baixo, acarretando queda na produtividade, comprometendo assim a produção de carne e leite. Nesse período, em que as deficiências de energia e proteína são mais evidentes, a palma forrageira (Nopalea coccinellifera Salm-Dyck) apresenta-se com maior valor nutritivo devido ao aumento do teor de matéria seca, mas ainda com grande quantidade de água nos seus cladódios, constituindo-se então como uma importante reserva estratégica de alimento, sendo amplamente fornecida aos animais (Lima et al., 2004).Em estudos comparativos entre as cultivares Gigante, Redonda e Miúda, foram encontradas variações na composição química das mesmas, sendo que, a cultivar Miúda se destacou por apresentar maior teor de matéria seca e digestibilidade. Tendo em vista os dados relatados, este projeto tem como objetivo analisar a composição bromatológica da palma forrageira miúda, por meio da determinação de teores de proteína bruta e carboidratos, em diferentes tipos de adubação, para utilização na alimentação animal

O profiling como método suplementar de abordagem investigativa e seus campos de atuação

This work presents profiling as an adjacent method of investigation, as well as its work, presenting all the elements that are relevant to the study topic. The first chapter of this monography presents the concept of profiling to make a base to the reading. The second chapter shows the evolution of criminal profiling as an investigation technique, historically explaining the advent of this knowledge. The third chapter introduces the practical application of criminal profiling, presenting its most well-known approaches and explaining them. Then, the fourth chapter exhibits the incorporation of profiling into Public Security, Since the occupation isn’t properly formalized yet and could contribute to increase the efficiency of Public Security. The fifth chapter presents the profiling professional and highlights the most variated occupations that this professional could and should take place. To this purpose, a qualitative and bibliographic research was carried out in digital books, articles, websites, as well as several other places that could provide reliable information to provide the theoretical referential necessary for a full understanding about the subject. As a conclusion, this work teaches that profiler’s occupation needs to be legalized as soon as possible so that these professionals can contribute more significantly to the Society, as it is presented during the paperwork.O presente trabalho apresenta o profiling como um método adjacente de investigação, bem como seus meios de atuação, apresentando todos os elementos que sejam relevantes ao tema em estudo. O primeiro capítulo desse trabalho apresenta conceituação de profiling para embasar a leitura. O segundo capítulo relata a evolução do profiling criminal enquanto técnica de investigação, explicando historicamente o surgimento desse estudo. O terceiro capítulo evidencia a aplicação prática do profiling criminal, apresentando suas abordagens mais conceituadas e explicando-as. Na sequência, o quarto capítulo aborda sobre a incorporação do profiling à Segurança Pública, uma vez que a profissão ainda não está devidamente formalizada e poderia contribuir para aumentar a eficiência dos órgãos de Segurança Pública. Já o quinto capítulo apresenta o profissional que realiza o perfilamento e destaca os mais variados campos de atuação que esse profissional pode e deve atuar. Para isso, foi realizada uma pesquisa qualitativa e bibliográfica em livros digitais, artigos, sites, bem como diversos outros locais que puderam fornecer informações confiáveis sobre o tema, com o objetivo de fornecer todo o referencial teórico necessário para o pleno entendimento sobre o tema apresentado. Conclui-se com esse trabalho que a profissão do profiler precisa ser legalizada o quanto antes de modo que esses profissionais possam contribuir de maneira mais significativa dentro dos ramos de atuação apresentados ao longo do trabalhoSão Cristóvão, S

Avaliação da aceitação de dietas na linha materno-infantil de um hospital público

Introdução: O período de internação hospitalar visa à melhora do quadro clínico, todavia ao longo da permanência diversos fatores podem prejudicar a evolução do paciente. Um dos pontos que contribuem para essa situação é a dieta hospitalar, como em casos de baixa aceitação das refeições que podem interferir no prognóstico, evoluir para casos de desnutrição e até prolongar o tempo de internação. Objetivo: Tendo em vista o impacto dos casos de desnutrição hospitalar, em especial na linha materno-infantil, este estudo avaliou a aceitação das dietas em hospital público, identificando os padrões de consumo com o objetivo de encontrar meios para melhorar o consumo alimentar e preservar o estado nutricional dos pacientes. Método: Foram aplicados três questionários de acordo com a faixa etária, de seis meses a três anos, maiores de quatro anos e adultos, nos seguintes setores: maternidade, pronto atendimento pediátrico e enfermaria pediátrica. Foram incluídos pacientes em dieta via oral, orientados, idade acima de seis meses e com acompanhantes quando menores de quatro anos. Resultados: O setor da maternidade apresentou a menor nota de avaliação em relação ao serviço de nutrição de forma geral, relatando maior insatisfação com o sabor das refeições. Na linha pediátrica, identificamos uma relação entre o maior tempo de internação com menor aceitação, fato que se justificou pela falta de diversidade nas preparações. Outro achado em comum nas clínicas pediátricas foi à quantidade excessiva de refeição, pois não há padronização diferenciada para o porcionamento em diferentes faixas etárias, contribuindo ao desperdício. Quanto aos hábitos alimentares houve associação entre idade menor de quatro anos com baixo consumo hídrico e consumo de verduras e legumes. Ao considerar as diferenças nos setores, o pronto atendimento pediátrico apresentou mais de 70% de boa aceitação, em contrapartida a enfermaria pediátrica relatou mais de 50% de baixa aceitação das refeições. Contudo também devemos considerar a influência de determinadas patologias sobre o apetite e consequentemente na baixa aceitação. Devido ao estudo decorrer de hospital público, fatores como a falta de variedade, individualidade no preparo e casos excepcionais como a falta de insumos podem afetar o resultado observado. Conclusões: Em conclusão, observamos adequada satisfação com o serviço de atendimento do hospital, no entanto com um resultado alarmante de baixa aceitação, impactando diretamente no alcance do aporte nutricional necessário. A pesquisa auxiliará na construção de ferramentas para a melhoria das dietas incentivando uma maior aceitação que resultará no melhor prognóstico do paciente.     Palavras-chave: Dieta. Hospitalar. Materno-infantil. &nbsp

IMPACTOS DA INGESTÃO DE AÇÚCAR, UTILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS E HIGIENE BUCAL NA OCORRÊNCIA DE CÁRIES EM BEBÊS E CRIANÇAS (ODONTOLOGIA)

A importância da saúde bucal na infância, mencionando a cárie na primeira infância como um problema de saúde pública que afeta o crescimento e o desenvolvimento infantil, bem como a adaptação social das crianças. A cárie dentária é citada como uma doença multifatorial, influenciada por fatores como hospedeiro suscetível, microbiota cariogênica, dieta e ritmo. Streptococcus mutans e Lactobacillus spp. são referências como as principais bactérias associadas às cáries. A ingestão de sacarose contribui para o aumento da formação de cáries. Aborda também a importância de bons hábitos de saúde bucal desde a primeira infância, influenciados pela disponibilidade de alimentos saudáveis e pela exposição da criança a eles. O uso de medicamentos pediátricos contendo açúcar pode prejudicar a saúde bucal das crianças, principalmente se não houver higiene adequada após a ingestão. Destaca-se o papel dos cremes dentais fluoretados na prevenção de cáries, recomendando-se seu uso desde o início do primeiro dente de leite, duas vezes ao dia, com pasta fluoretada adequada. Objetivo: Este trabalho tem como objetivo revisar a literatura em relação aos impactos da ingestão de açúcar, utilização de medicamentos e higiene bucal e discorrer sobre a relação entre esses fatores e o surgimento da doença cárie.  Material e Método: O presente estudo trata-se de uma revisão de literatura sobre os impactos da ingestão de açúcar, utilização de medicamentos e higiene bucal na ocorrência de cáries em bebês e crianças. Foram realizadas pesquisas em banco de dados online como Google acadêmico, Pubmed, Scielo. Foram selecionados 23 artigos e foram selecionados diante das palavras chaves utilizadas: cárie em crianças, dieta cariogênica, higiene bucal em criança, medicação em odontopediatria. Com filtros para artigos em Inglês e Português no período de 2011 até 2023. Sendo revisado os estudos com informações mais atuais. Conclusão: A cárie precoce pode prejudicar a saúde bucal, que é essencial para o desenvolvimento geral e social das crianças. Há vários fatores que influenciam a ocorrência de cáries, incluindo hábitos alimentares, higiene bucal e uso de medicamentos; o consumo excessivo de açúcar é uma das principais causas. Esse risco é aumentado pela introdução precoce de medicamentos adoçados e açúcares. Uma higiene bucal adequada, que inclui escovação supervisionada e uso de cremes dentais fluoretados desde o surgimento do primeiro dente, é necessária para evitar a cárie. Os responsáveis devem ser bem informados para promover hábitos saudáveis e evitar cáries