The Memorial of Professor Marek Pawlicki

The Memorial of Professor Marek Pawlick

Immunoterapia czy inhibitory BRAF i MEK w pierwszej linii leczenia chorych na czerniaki w fazie rozsiewu z obecną mutacją w genie BRAF?

Leczenie onkologiczne chorych na czerniaki w fazie rozsiewu choroby lub w stopniu nieoperacyjnym uległo w ostatnich latach ogromnej zmianie. Pojawienie się nowych terapii (immunoterapia, terapie celowane anty-BRAF/MEK) znacznie wydłużyło czas przeżycia chorych na czerniaki. Ogromnym wyzwaniem pozostaje jednak nadal sekwencja stosowanych terapii, szczególnie w grupie chorych z obecnością mutacji w genie BRAF. Nie ma jednoznacznych danych dotyczących wydłużenia przeżycia chorych BRAF dodatnich w zależności od zastosowania w pierwszej linii immunoterapii lub terapii celowanych. W dalszym ciągu są poszukiwane czynniki, które mogą pomóc w kwalifikacji chorych do najlepszej opcji leczenia. Wydaje się, że najważniejszym z nich powinna być ocena dynamiki choroby. Niezwykle ważne jest również zwrócenie uwagi na prawidłowe rozpoznanie histopatologiczne oraz dokładną ocenę mutacji w genie BRAF. Zaprezentowano dwa przypadki chorych na czerniaki skóry z obecnością mutacji BRAF w fazie rozsiewu choroby, u których, po przeanalizowaniu danych, zdecydowano o zastosowaniu pembrolizumabu jako pierwszej linii leczenia

Chory na czerniaka w IV stopniu zaawansowania z obecną mutacją BRAF — immunoterapia czy inhibitory BRAF i MEK?

Leczenie onkologiczne chorych na czerniaki w fazie rozsiewu choroby lub w stopniu nieoperacyjnym uległo w ostatnich latach ogromnej zmianie. Pojawienie się nowych terapii (immunoterapia, terapie celowane przy zastosowaniu inhibitorów BRAF/MEK) znacznie wydłużyło czas przeżycia chorych na czerniaki. Ogromnym wyzwaniem pozostaje jednak sekwencja stosowanych terapii, szczególnie w grupie chorych z obecnością mutacji w genie BRAF. Nie ma jednoznacznych danych dotyczących wydłużenia przeżycia chorych BRAF(+) w zależności od zastosowania w pierwszej linii immunoterapii lub terapii celowanych. W pracy zaprezentowano przypadek 44-letniego chorego na czerniaka skóry z obecnością mutacji BRAF, w fazie rozsiewu choroby. Z uwagi na wolny dotychczasowy przebieg choroby, prawidłową aktywnością LDH, brak przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego zdecydowano o zastosowaniu w pierwszej linii leczenia immunoterapii niwolumabem. Po 24 tygodniach leczenia zanotowano częściową remisję zmian. Leczenie przebiegało bez powikłań. Obecnie chory kontynuuje immunoterapię. Podjęcie leczenia niwolumabem w opisywanym przypadku okazało się skutecznym postępowaniem. Decyzja o wyborze określonego postępowania musi być zgodna z aktualnym stanem chorego i należy ją zawsze przedyskutować z chorym

Uaktualnione wyniki badań KEYNOTE 001 oraz KEYNOTE 006 — ich wpływ na naszą wiedzę o immunoterapii czerniaka i praktykę kliniczną

Na corocznym spotkaniu ASCO, które odbyło się w czerwcu 2018 roku, przedstawiono wyniki 5- i 4-letnich obserwacji pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych pembrolizumabem w badaniach rejestracyjnych: badaniu I fazy KEYNOTE 001 oraz badaniu III fazy KEYNOTE 006, porównującym skuteczność pembrolizumabu z ipilimumabem w tej samej populacji. Wspomniane wyniki wieloletnich obserwacji badań potwierdziły utrzymującą się długotrwałą aktywność przeciwnowotworową systemu odporności u pacjentów leczonych pembrolizumabem z powodu zaawansowanego czerniaka. Ta wyindukowana pembrolizumabem aktywność systemu immunologicznego pozwoliła na uzyskanie 5-letnich przeżyć całkowitych (OS — overal survival ) u 41% pacjentów leczonych w pierwszej linii oraz 34% 5-letnich OS w grupie pacjentów poprzednio poddanych od jednej do kilku linii leczenia. 82% pacjentów, którzy w badaniu KEYNOTE 006 zakończyli bez objawów progresji 2-letnie leczenie pembrolizumabem, po kolejnych 2 latach obserwacji od zakończenia leczenia nie doświadczyło progresji. Spośród 8-osobowej grupy chorych, u których stosowano ponownie pembrolizumab po wystąpieniu progresji, 7 pacjentów odniosło korzyść kliniczną w postaci obiektywnej odpowiedzi lub stabilizacji

Bisphosphonates in prevention and control of skeletal-related events in cancer patients with bone metastases

Obecne wykorzystanie bisfosfonianów w terapii chorych z przerzutami nowotworowymi do kości obejmuje ich stosowanie w zapobieganiu powstawaniu niekorzystnych zdarzeń kostnych, zmniejszaniu bólu i uzyskiwaniu poprawy jakości życia. Wyniki kilku badań randomizowanych potwierdziły skuteczność bisfosfonianów (klodronianu i pamidronianu) w powikłaniach kostnych u chorych z rozpoznaniem raka piersi i szpiczaka plazmocytowego. Ostatnio w badaniach dotyczących zastosowania kwasu zoledronowego potwierdzono wartość tego leku u chorych z rakiem gruczołu krokowego i kilkoma innymi nowotworami litymi (np. niedrobnokomórkowym raku płuca). Ibandronian jest nowym lekiem z grupy bisfosfonianów o skuteczności potwierdzonej u chorych z przerzutami raka piersi do kości. Bisfosfoniany mają również pewien wpływ na ból w przebiegu przerzutów nowotworów do kości. Ważna jest również charakterystyka bezpieczeństwa bisfosfonianów - mimo że bisfosfoniany są ogólnie dobrze tolerowane, niekiedy powodują występowanie objawów niepożądanych (np. hipokalcemii, nefrotoksyczności, martwicy kości szczęk). Wyniki klinicznych badań nad zastosowaniem bisfosfonianów w leczeniu uzupełniającym są sprzeczne, konieczne jest więc przeprowadzenie dalszych badań prospektywnych. Celem niniejszego przeglądu jest omówienie skuteczności i bezpieczeństwa zastosowania bisfosfonianów w różnych sytuacjach klinicznych.The current use of bisphosphonates in metastatic bone disease includes their administration to prevent skeletal-related events, reduce bone pain and improve quality of life. The results of several randomized trials have established efficacy of bisphosphonates (clodronate and pamidronate) against bone complications in patients with breast cancer and multiple myeloma. Recently, trials of zoledronic acid have confirmed its value in prostate cancer and some other solid tumours (eg. non-small-cell lug cancer). Ibandronate is a new bisphosphonate of confirmed efficacy in patients with breast cancer and bone metastases. Bisphosphonates have also some effect on metastatic bone pain. The safety profiles of bisphosphonates are important - although bisphosphonates are well tolerated in general, they are sometimes associated with adverse events (eg., hypocalcemia, renal toxicity, and osteonecrosis of the jaw). The evidence from adjuvant clinical trials of bisphosphonates is conflicting and more prospective studies are needed to further investigate this issue. This review relates to the efficacy and safety of bisphosphonates in various clinical situations

Wyniki leczenia wemurafenibem chorych na zaawansowanego czerniaka w ramach programu lekowego w Polsce

Introduction. Melanoma is a heterogeneous group of tumours with poor prognosis if the disease is metastatic. More than half of patients with melanoma of the skin have detectable mutations in the BRAF gene. Vemurafenib is the BRAF kinase inhibitor used in the treatment of patients with advanced melanoma with the BRAF mutation. This improves time to progression-free survival and overall survival in patients with this diagnosis. The aim of the study was to analyse the results of treatment and safety of vemurafenib in patients treated during the Polish drug programme. Materials and methods .Between October 2013 and April 2015 a total of 189 patients were treated, 90 women and 99 men, who had previously been diagnosed with unresectable/metastatic melanoma with BRAF V600 mutation. Patients received vemurafenib in 960 mg dose twice per day. The estimated progression-free survival, overall survival and adverse events were assessed. For the survival analysis the Kaplan-Meier method and log-rank test (log-rank) for multi-factor analysis were used. Results. In the first evaluation of the effectiveness of treatment, 8 patients (4.3%) had a complete response, 75 patients (39.7%) partial response, 62 patients (32.8%) had stable disease, and 44 patients (23.2%) had progression of the disease. The disease was controlled in 76.7% of patients. After progression during the therapy with vemurafenib 27% of the patients received subsequent lines of systemic therapy. Twenty-eight patients received chemotherapy and 22 patients immunotherapy with ipilimumab. During the last analysis dated 5 September 2015, the median observation time for still living patients was 8 months (range 3–26). Median progression-free survival was 6.7 months. The median overall survival was 12 months. 146 patients (77%) had adverse events, mostly in the form of dermal toxicity of Grades 1 and 2. Thirty-two patients (17%) presented with side effects of the 3rd and 4th grades of toxicity. Two patients had to stop the treatment due to the toxicity. There were no deaths reported due to the toxicity of treatment. Conclusions. The multicentre analysis confirmed the efficacy and safety of vemurafenib in routine clinical practice in a heterogeneous group of advanced melanomas with BRAF mutation. We confirmed the importance of the known prognostic factors for overall survival in this group of patients, such as lactate dehydogenaze activity (LDH) and ECOG performance status. The current survival of patients with the metastatic melanomas with BRAF mutations are longer than those observed in historical groups.  Wstęp. Czerniak należy do heterogennej grupy nowotworów o bardzo złym rokowaniu w przypadku rozsiewu choroby. U ponad połowy chorych na czerniaka skóry stwierdza się obecność mutacji w obrębie genu BRAF. Wemurafenib jest inhibitorem kinazy BRAF stosowanym w leczeniu chorych na zaawansowanego czerniaka z mutacją BRAF, który poprawia u nich czas przeżycia wolny od progresji choroby oraz przeżycia całkowitego. Celem pracy jest analiza wyników leczenia oraz bezpieczeństwa terapii wemurafenibem u chorych leczonych w ramach programu lekowego w Polsce. Materiały i metody. W okresie od października 2013 do kwietnia 2015 roku leczonych było 189 chorych (90 kobiet i 99 mężczyzn) z rozpoznaniem nieresekcyjnego/przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Chorzy otrzymywali wemurafenib w dawce wyjściowej 960 mg dwa razy na dobę. Oceniano czas wolny od progresji choroby, czas przeżycia całkowitego oraz monitorowano działania niepożądane. Do analizy przeżycia użyto metody Kaplana-Meiera oraz testu logarytmicznego rang (log-rank) dla analiz dwuczynnikowych. Wyniki. W pierwszej ocenie skuteczności leczenia u 8 chorych (4,3%) stwierdzono całkowitą odpowiedź, u 75 chorych (39,7%) częściową odpowiedź, u 62 chorych (32,8%) stabilizację choroby, a u 44 chorych (23,2%) progresję choroby. Kontrolę choroby wykazano u 76,7% chorych. Po progresji w trakcie terapii wemurafenibem 27% chorych otrzymało kolejne linie leczenia systemowego — 28 chorych chemioterapię, 22 chorych ipilimumab. Podczas ostatniej analizy z dnia 5 września 2015 mediana czasu obserwacji dla żyjących chorych wyniosła 8 miesięcy (zakres 3–26). Mediana przeżycia wolnego od progresji wyniosła 6,7 miesiąca. Mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 12 miesięcy. U 146 chorych (77%) stwierdzono działania niepożądane, głównie pod postacią toksyczności skórnej w stopniu 1. i 2., u 32 chorych (17%) objawy uboczne w 3.–4. stopniu toksyczności. U dwóch chorych zakończono leczenie z powodu toksyczności. Nie było zgonów spowodowanych toksycznością leczenia. Wnioski. Przeprowadzona analiza wieloośrodkowa potwierdziła skuteczność i bezpieczeństwo leczenia wemurafenibem w rutynowej praktyce klinicznej w heterogennej grupie zaawansowanych czerniaków z obecnością mutacji BRAF. Potwierdzono wagę znanych czynników prognostycznych dla całkowitego przeżycia w tej grupie chorych, takich jak aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i wyjściowy stan sprawności wg ECOG. Obecne przeżycia chorych w grupie przerzutowych czerniaków z mutacją BRAF są dłuższe niż obserwowane w próbach historycznych.