Resistance to drug treatment of acromegaly and ways to overcome it

Acromegaly is a severe disabling neuroendocrine disease caused by hypersecretion of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1). The problem of resistance to drug therapy in patients with acromegaly is quite common in clinical practice and requires a personalized approach, considering various predictors of sensitivity to the choice of the treatment method. To date, first-generation somatostatin analogues are first-line drugs in the medical treatment of acromegaly, but up to 50% of patients do not achieve biochemical remission of the disease. The prognosis of sensitivity to somatostatin analogues is of great importance and the selection of patients in whom this therapy will be not successful provides invaluable assistance in choosing the optimal treatment approach. This review summarizes potential predictors of sensitivity and resistance to existing drug treatment of acromegaly, discusses possible ways to overcome the resulting resistance to therapy, suggests options for a personalized approach to choosing a treatment strategy in the absence of disease control against the background of monotherapy with somatostatin analogues, including «off-label» combinations. Timely addition of growth hormone receptor antagonist (pegvisomant) avoids repeated neurosurgical intervention, radiation therapy or prescribing excessively high doses of somatostatin analogues. Optimal use of mono- or combination therapy contributes to the achievement of biochemical remission in most resistant patients

THE PREVENTION, DIAGNOSIS, AND TREATMENT OF VITAMIN D AND CALCIUM DEFICIENCIES IN THE ADULT POPULATION OF RUSSIA AND IN PATIENTS WITH OSTEOPOROSIS (ACCORDING TO THE MATERIALS OF PREPARED CLINICAL RECOMMENDATIONS)

The paper presents data on the role of vitamin D and calcium in the function of many human organs and tissues. Lifestyle, dietary preferences, and insufficient physical activity contribute to the high prevalence of vitamin D and calcium deficiencies in the adult population of Russia, causing different diseases and abnormalities. The authors have worked out recommendations for the preventive use of vitamin D and calcium in healthy population, give consumption rates for these substances, and describe the clinical and laboratory signs of vitamin D deficiency and indications for screening. They also propose treatment regimens for vitamin D deficiency and depict the signs of intoxication inoverdose. Particular emphasis is laid on the place of vitamin D and calcium in the therapy of osteoporosis

Особенности КТ-семиотики АКТГ-продуцирующей нейроэндокринной опухоли легкого

The purpose of the study is to improve the accuracy of CT diagnostics of pulmonary ACTH-Secreting Tumor.Material and methods. During the period from 2010 to 2022 at the Endocrinology Research Centre and the National Medical Research Center of Surgery named after A. Vishnevsky of the Ministry of Health of Russia 23 patients with pulmonary ACTH-Secreting Tumor were examined and treated. CT-features were analyzed: localization, shape, contours, connection of the formation with the bronchus, connection of the formation with the vessel, adherence to the vessel and bronchus along the long axis, structure of the neoplasm. We also analyzed the largest size of the formation, the size of the largest regional lymph node, the density of the tumor on axial sections in the native, arterial, venous and delayed phases of the study.Results. In the study, we identified a new phenotypic CT sign – the relationship with the bronchovascular bundle. The connection with the bronchus and vessel was assessed in detail. In the majority of patients, the connection with the pulmonary vessels (in most cases with small bronchial arteries) was especially clearly noted: an intimate attachment of the tumor along its long axis to the vessel. Less often it was possible to trace the connection with the bronchus.Conclusion. ACTH-producing NET of the lung is most often a peripherally located oval-shaped formation with even/ lobulated contours, adjacent to the bronchovascular bundle along the long axis of the tumor, intensively enchancing (increase of density parameters by more than 40 HU compared with the unenhanced phase) in the venous, less often the arterial phase of bolus contrast enhancement.Цель исследования: повысить точность КТ-диагностики нейроэндокринной опухоли (НЭО) бронхолегочной локализации, продуцирующей АКТГ.Материал и методы. В период с 2010 по 2022 г. в Национальном медицинском исследовательском центре эндокринологии и Национальном медицинском исследовательском центре хирургии им. А.В. Вишневского проводилось обследование и лечение 23 пациентов c АКТГ-эктопическим синдромом, имеющих нейроэндокринные образования легких. Анализировались качественные показатели: локализация, форма, контуры, связь образования с бронхом, связь образования с сосудом, прилежание к сосуду и бронху по длинной оси, структура новообразования. Также анализировали наибольший размер образования, размер наиболее крупного регионарного лимфатического узла, плотность опухоли на аксиальных срезах в нативную, артериальную, венозную и отсроченную фазы исследования.Результаты. В исследовании нам удалось выявить новый фенотипический КТ-признак – взаимосвязь с бронхососудистым пучком. Детально оценивали связь с бронхом и сосудом. У большинства пациентов особенно четко отмечали связь с легочными сосудами (в большинстве наблюдений с мелкими бронхиальными артериями) в виде интимного прилежания опухоли вдоль длинной ее оси к сосуду. Реже можно было проследить связь с бронхом.Заключение. НЭО легкого, продуцирующая АКТГ, представляет собой чаще всего периферически расположенное образование овальной формы с ровными/неровными контурами, прилежащее к бронхососудистому пучку по длинной оси опухоли, интенсивно накапливающее (повышение плотностных показателей более 40 ед.Н по сравнению с нативной фазой) контрастный препарат в венозную, реже артериальную фазу болюсного контрастного усиления

Применение алгоритма искусственного интеллекта для оценки минеральной плотности тел позвонков по данным компьютерной томографии

Goal: To develop a method for automated assessment of the volumetric bone mineral density (BMD) of the vertebral bodies using an artificial intelligence (AI) algorithm and a phantom modeling method.Materials and Methods: Evaluation of the effectiveness of the AI algorithm designed to assess BMD of the vertebral bodies based on chest CT data. The test data set contains 100 patients aged over 50 y.o.; the ratio between the subjects with/without compression fractures (Сfr) is 48/52. The X-ray density (XRD) of vertebral bodies at T11-L3 was measured by experts and the AI algorithm for 83 patients (205 vertebrae). We used a recently developed QCT PK (Quantitative Computed Tomography Phantom Kalium) method to convert XRD into BMD followed by building calibration lines for seven 64-slice CT scanners. Images were taken from 1853 patients and then processed by the AI algorithm after the calibration. The male to female ratio was 718/1135.Results: The experts and the AI algorithm reached a strong agreement when comparing the measurements of the XRD. The coefficient of determination was R2=0.945 for individual vertebrae (T11-L3) and 0.943 for patients (p=0.000). Once the subjects from the test sample had been separated into groups with/without Сfr, the XRD data yielded similar ROC AUC values for both the experts – 0.880, and the AI algorithm – 0.875. When calibrating CT scanners using a phantom containing BMD samples made of potassium hydrogen phosphate, the following averaged dependence formula BMD =0.77*HU-1.343 was obtained. Taking into account the American College Radiology criteria for osteoporosis, the cut-off value of BMD<80 mg/ml was 105.6HU; for osteopenia BMD<120 mg/ml was 157.6HU. During the opportunistic assessment of BMD in patients aged above 50 years using the AI algorithm, osteoporosis was detected in 31.72% of female and 18.66% of male subjects.Conclusions: This paper demonstrates good comparability for the measurements of the vertebral bodies’ XRD performed by the AI morphometric algorithm and the experts. We presented a method and demonstrated great effectiveness of opportunistic assessment of vertebral bodies’ BMD based on computed tomography data using the AI algorithm and the phantom modeling.Цель работы: разработать методику автоматизированной оценки объемной минеральной плотности кости (МПК) тел позвонков с помощью алгоритма искусственного интеллекта (ИИ) и метода фантомного моделирования.Материалы и методы: Для оценки эффективности алгоритма ИИ, проводящего измерение МПК тел позвонков по данным КТ органов грудной клетки (ОГК), подготовлен набор данных: 100 пациентов старше 50 лет и отношением с/без компрессионных переломов (КП) 48/52. Из них у 83 алгоритмом ИИ и экспертами была измерена рентгеновская плотность (РП) тел позвонков на уровне Th11-L3 (205 позвонков). Для перевода РП (HU) в МПК применялась разработанная ранее методика ККТ ФК (Количественная компьютерная томография фантом калиевый) с построением калибровочных прямых для семи 64-срезовых КТ сканеров. После проведения калибровки были выполнены и обработаны алгоритмом ИИ КТ ОГК 1853 пациентов в соотношении мужчин и женщин составило 718/1135.Результаты: В ходе оценки эффективности алгоритма ИИ получено хорошее соответствие при сравнении измерений МПК по данным экспертов и алгоритма ИИ. Коэффициент детерминации составил R2= 0,945 для отдельных позвонков (Th11-L3) и 0,943 для пациентов (р=0,000). При разделении пациентов из тестовой выборки на группы с/без КП по данным РП были получены сходные показатели ROC AUC для экспертной разметки 0,880 и по данным алгоритма ИИ 0,875. При калибровке КТ сканеров с помощью фантома, содержащего образцы МПК на основе гидрофосфата калия, получена усредненная формула зависимости МПК=0,77*HU-1,343. С учетом критериев American College Radiology для остеопороза граничное значение МПК<80 мг/мл составило 105,6HU для остеопении МПК<120 мг/мл – 157,6HU. При оппортунистическом определении МПК у пациентов старше 50 лет по данным алгоритма ИИ было установлено, что остеопороз выявлен у 31,72% женщин и 18,66% мужчин.Вывод: Продемонстрирована хорошая сопоставимость результатов определения РП тел позвонков по данным морфометрического алгоритма ИИ и при экспертной разметке. Предложена методика и продемонстрирована эффективность оппортунистического определения МПК тел позвонков по данным КТ с помощью алгоритма ИИ и использования фантомного моделирования

СОПОСТАВЛЕНИЕ РЕЖИМОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ С ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Часть 1. Состояние показателей офтальмотонуса

PURPOSE: To determine the effect of some IOP level indicators on disease progression in patients with primary open-angle glaucoma.METHODS: This combined, analytical scientific and clinical multicenter cohort study was conducted between January and April 2017. A total of 136 participants (237 eyes) from 30 academic referral centers from 6 (six) countries (Belarus, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Moldova, Russia, Uzbekistan) were enrolled — 52 (38.2%) males and 84 (61.8%) females. As a first step, glaucoma anamnesis and all treatment strategies were retrospectively evaluated. Glaucoma was diagnosed according to the differential diagnosis system and confirmed by special methods in all cases. All data concerning the stage of disease were verified repeatedly at the start of the study according to the current glaucoma classification and with additional IOP measurements (Maklakov tonometer, 10 g), morphometric and functional indicators research.RESULTS: The history of the disease at the time of the final examination for patients with different stages of glaucoma was comparable in time and averaged 4.3 (3.7, 5.8) years. Over the average follow-up period, the initial stage did not progress in 73.37% of mild glaucoma cases, 19.02% of cases have progressed to moderate glaucoma, 4.35% have progressed to advanced glaucoma, 3.26% — to terminal glaucoma. Moderate glaucoma stage was preserved in 59.52% cases, in 33.33% it progressed to advanced glaucoma, in 7.15% — to terminal glaucoma. Advanced glaucoma stage remained without a progress in 54.55% cases, in 45.45% cases it has progressed to terminal glaucoma during 5 years. Mean IOP level after follow-up period was 19 (17; 21) mm Hg and had no significant difference (p=0.557, H=2.073). Consequently, only in early-stage glaucoma cases the average «inter-visit» IOP value corresponded with values recommended as a target IOP by the Russian Glaucoma Society, whereas in other cases (moderate and advanced glaucoma) it was significantly higher. There was no significant difference (p=0.597, H=1.882) between «optimal» IOP-level in patients with different glaucoma stages, and «intolerant» IOP-level increased from stage to stage (p<0.001, H=32.175). The initial regimen was generally effective for patients with mild glaucoma with IOP level increase registered only in 2.17% cases. «Inter-visit» IOP-level was above recommended values in 38.1% cases in patients with moderate primary open-angle glaucoma, and in 81.82% in patients with advanced primary open-angle glaucoma. The analysis of visual field change during the follow-up period showed that MD increased in 29.5% cases and decreased in 70.5% cases.CONCLUSION: In this paper we assessed IOP level not only using classical methods, but also introducing new terminology, such as the «inter-visit» IOP-level, the «optimal» IOP-level, the «intolerant» IOP-level, to characterize the IOP dynamics in different time intervals. The results of the study suggest that inter-visit IOP range can be one of the possible predictors of glaucomatous damage, and therefore can be useful for correction of existing clinical guidelines.ЦЕЛЬ. Определить влияние отдельных показателей офтальмотонуса на прогрессирование заболевания у больных с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ).МЕТОДЫ. В итоговый протокол комбинированного аналитического научно-клинического многоцентрового когортного исследования, проведенного в период с января по апрель 2017 г. на 30 научно-клинических базах 6 (шести) стран (Беларусь, Казахстан, Кыргызстан, Молдова, Россия, Узбекистан), были включены данные 136 человек (237 глаз; мужчин — 52 (38,2%), женщин — 84 (61,8%)). На первом этапе был проведен ретроспективный анализ данных анамнеза заболевания и режимов проводимого лечения. Во всех случаях диагноз был установлен в соответствии с системой дифференциальной диагностики заболеваний и подтвержден специальными методами исследования. На момент включения в исследование производилась дополнительная документальная верификация стадии заболевания согласно действующей классификации глаукомы с дополнительным измерением тонометрического уровня внутриглазного давления (ВГД) (по Маклакову, грузом 10 г), исследованием морфометрических и функциональных показателей.РЕЗУЛЬТАТЫ. Анамнез заболевания на момент финального обследования для пациентов с разными стадиями ПОУГ был сопоставим по времени и составил в среднем 4,3 (3,7; 5,8) года. За средний период наблюдения начальная стадия осталась таковой в 73,37% случаев, в 19,02% — перешла в развитую, в 4,35% — в далеко зашедшую, в 3,26% — в терминальную стадию; развитая стадия сохранилась в 59,52% случаев, перешла в далеко зашедшую — в 33,33%, в терминальную — в 7,15% случаев; далеко зашедшая стадия сохранилась в 54,55%, перешла в терминальную — в 45,45% случаев за период в 5 лет. Уровень ВГД на момент финального обследования у пациентов с разными стадиями ПОУГ достоверно не отличался (p=0,557, H=2,073) и составлял в среднем 19 (17; 21) мм рт.ст. В результате лишь у пациентов с начальной стадией ПОУГ значение «средневзвешенного» уровня ВГД соответствует рекомендуемому Российским глаукомным обществом (РГО) уровню офтальмотонуса для данной стадии глаукомы, в то время как у пациентов с развитой, далеко зашедшей и терминальной стадиями ПОУГ этот показатель достоверно выше. «Оптимальный» уровень ВГД на практике достоверно не отличался (p=0,597, H=1,882) у пациентов с разными стадиями глаукомы и составлял в среднем 19,5 (18; 21) мм рт.ст., а уровень «интолерантного» ВГД от стадии к стадии имел отчетливую тенденцию роста (p<0,001; H=32,175). Для пациентов с начальной стадией ПОУГ стартовый режим в целом был эффективен, доля «декомпенсированных» глаз составила лишь 2,17%. У пациентов с развитой стадией декомпенсированный «средневзвешенный» уровень ВГД выявлен у 38,1% пациентов, в далеко зашедшей стадии — у 81,82%. Анализ динамики периметрических изменений за период наблюдения показал, что MD имел положительную динамику в 29,5% случаев, а в 70,5% случаях динамика MD была отрицательной.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В данной работе были использованы классические и введены новые терминологические составляющие, характеризующие состояние офтальмотонуса в различные временные отрезки: «средневзвешенный» уровень ВГД, «оптимальный» уровень ВГД, «интолерантный» уровень ВГД. Результаты данного исследования могут быть использованы для коррекции существующих клинических рекомендаций и позволяют говорить о показателе «средневзвешенный» уровень ВГД как об одном из возможных предикторов заболевани

Сопоставление режимов лечения больных первичной открытоугольной глаукомой с характеристиками прогрессирования заболевания. Часть 2. Эффективность инициальных режимов гипотензивного лечения

PURPOSE: To evaluate the efficacy of initial hypotensive treatment strategies in patients with different stages of primary open-angle glaucoma in order to predict glaucoma progression or lack thereof.METHODS: This combined analytical scientific and clinical multicenter study was conducted between January and April 2017. A total of 136 participants (237 eyes) from 30 academic referral centers from 6 (six) countries (Belarus, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Moldova, Russia, Uzbekistan) — 52 (38.2%) males and 84 (61.8%) females — were included into the study. Glaucoma anamnesis and all treatment regimens were evaluated retrospectively. The study of treatment regimens included the assessment of the effectiveness of topical medication, laser and surgical treatment. Four (4) successive regimen changes were analyzed, each of them with no less than three (3) months duration.RESULTS: The research team has established that the quantity of treatment regimens rises with each next regimen change: from 14 regimens at baseline to 30 regimens at the third adjustment. Prostaglandin analogues (PGA) and beta-blockers (BB) monotherapy were used as baseline first-choice therapy in 37.6% and 21.5% of cases respectively (66.2% in total). Fixed or unfixed combinations with PGA and BB were preferred in 16.5% of cases, BB and carbonic anhydrase inhibitors (CAI) combination — in 8.4% of cases.The combination therapy with CAI at the start has achieved the most prominent reduction of intraocular pressure (IOP) (till 33.9%). The first choice monotherapy with BB or PGA led to a more effective IOP reduction compared to fixed or unfixed combinations of these drugs: BB reduced the IOP level by 20.0% from baseline, PGA — by 23.1%, their combination — by 19.2%. We have established an intensive use of combination therapy, starting with the 2nd regimen — 71.3%. The laser and surgical treatment was used as initial treatment in 0.8% and 2.1% respectively and achieved 26.7% and 46.0% prevalence respectively by the a final regimen.We achieved the most prominent IOP reduction (by 37.1%) in regimens No 3 and No 4 that included trabeculectomy.CONCLUSION: The results show that the tactics of managing patients with newly diagnosed glaucoma is changing in favor of prescribing first-choice monotherapy medicines — PGA. The choice of therapy tactics for patients with moderate and advanced glaucoma remains irrational: laser and surgical treatment becomes relevant only in regimens No 3 and No 4, 3-4 years after the diagnosis of the disease.ЦЕЛЬ. Установить эффективность инициальных (стартовых) режимов гипотензивного лечения у пациентов с различными стадиями первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) с определением их роли в прогрессировании заболевания.МЕТОДЫ. В комбинированное аналитическое научноклиническое многоцентровое исследование, проведенное в период с января по апрель 2017 года на 30 научноклинических базах 6 (шести) стран (Беларусь, Казахстан, Кыргызстан, Молдова, Россия, Узбекистан), были включены данные 136 человек (237 глаз; мужчин — 52 (38,2%), женщин — 84 (61,8%)). Проведен ретроспективный анализ данных анамнеза заболевания и режимов проводимого лечения. Изучение режимов лечения подразумевало определение эффективности медикаментозной терапии, лазерного и хирургического лечения. Всего анализу было подвергнуто 4 (четыре) последовательных смены схем лечения в течение документально установленного анамнеза заболевания продолжительностью не менее чем 3 (три) месяца от момента первого назначения.РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлено увеличение количества используемых режимов по мере увеличения порядкового номера режима: от 14 комбинаций «на старте» лечения до 30 вариантов в режиме № 3. На старте лечения преобладала монотерапия (66,2%): предпочтение отдавалось аналогам простагландинов (ПГ) (37,6%) и бетаадреноблокаторам (ББ) (21,5%). Среди фиксированных и нефиксированных комбинаций превалировали препараты, включающие ББ и ПГ (16,5%) и ББ с ингибиторами карбоангидразы (ИКА) (8,4%). Максимальная гипотензивная эффективность (снижение офтальмотонуса на 33,9% от исходного) инициального режима была достигнута в группах, где использовались комбинации препаратов, содержащие ИКА. Применение ББ и ПГ в качестве монотерапии продемонстрировало более выраженное снижение уровня офтальмотонуса, по сравнению с комбинациями этих препаратов: монотерапия ББ снизила его на 20,0% от исходного, ПГ — на 23,1%, в то время как инстилляции этих препаратов в виде фиксированной или нефиксированной комбинации в среднем снизили уровень внутриглазного давления (ВГД) только на 19,2%. Активное применение схем комбинированной терапии установлено, начиная с режима № 2, оно составило 71,3% от всех назначений. Доля лазерных и хирургических методов на старте составила 0,8 и 2,1% соответственно, прогнозируемо увеличившись к финалу — до 26,7 и 46,0% соответственно. Максимальная гипотензивная эффективность (снижение уровня офтальмотонуса на 37,1% от исходного) в режимах № 3 и № 4 была достигнута при применении синустрабекулэктомии.ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные данные показывают, что тактика ведения пациентов с впервые выявленной глаукомой меняется в пользу назначения препаратов «первой линии терапии» — аналогов простагландинов.Тактика выбора терапии для пациентов с развитой и далеко зашедшей стадиями глаукомы остается нерациональной: лазерное и хирургическое лечение становится актуальным только в режимах № 3 и № 4, спустя 3-4 года от момента диагностирования заболевания

DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PATIENTS WITH SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM AND RENAL INSUFFICIENCY. THERAPEUTIC POTENTIAL OF PARICALCITOL

A review of the literature is devoted to the issue of secondary hyperparathyroidism (SHPT) with underlying chronic renal failure. Initial manifestations of the disease can be observed even with a minimal decrease in the rate of glomerular filtration and are pathophysiologically associated with violations of normal metabolism of vitamin D with its conversion into D-hormone. SHPT pathogenesis is based on the D-hormone deprivation and triggering of pathophysiology mechanisms of bone remodelling, increased FRP-23, PTH, changes in the serum levels of calcium and phosphorus, which may further lead to significant changes in the bone tissue structure and cardiovascular complications. Active metabolites of vitamin D and vitamin D analogues (Paricalcitol) were developed for the replacement of active forms of vitamin D in conditions of D-hormone deficiency. Due to its chemical structure and pharmacokinetics, Paricalcitol is able to block the synthesis of parathyroid hormone to a greater extent and increase the absorption of calcium and phosphorus in the intestine to a lesser extent, which gives it advantages over pre-existing active metabolite