Clinical and molecular aspects of gastrointestinal stromal tumors

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) to grupa najczęstszych nowotworów pochodzenia mezenchymalnego w obrębie przewodu pokarmowego. Postępy w poznaniu ich mechanizmów molekularnych spowodowały opracowanie metod leczenia, które stały się wzorcem leczenia ukierunkowanego molekularnie w onkologii. Wprowadzenie do terapii metanosulfonianu imatynibu (hamującego m.in. kinazy KIT/PDGFRA) zrewolucjonizowało terapię zaawansowanych (nieoperacyjnych i/lub przerzutowych) GIST. Lek ten zarejestrowano również do leczenia uzupełniającego po wycięciu pierwotnego GIST o znaczącym ryzyku nawrotu. U większości chorych leczonych imatynibem ostatecznie dochodzi do rozwoju oporności. Postępy wiedzy w ciągu ostatnich lat pozwoliły na częściowe wyjaśnienie mechanizmów progresji choroby podczas terapii imatynibem, które w większości przypadków wiążą się z powstawaniem wtórnych mutacji w genach KIT i/lub PDGFRA. Obecnie jedynym lekiem zarejestrowanym do terapii drugiej linii w GIST jest jabłczan sunitynibu - inhibitor wielokinazowy hamujący między innymi KIT, PDGFRA/B, receptory naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR), FLT3, RET i CSF-1R . Trwają również badania nad innymi inhibitorami kinaz tyrozynowych nowej generacji, jak również lekami działającymi w aternatywnych miejscach szlaków przekazywania sygnału (np. białko wstrząsu termicznego 90, mTOR, receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu).Gastrointestinal stromal tumors (GIST) comprise the entity of the most common mesenchymal neoplasms of gastrointestinal tract. Advances in knowledge of molecular mechanisms of GISTs led to development of therapy methods, which are the model of molecular targeted therapy in oncology. Introduction to clinical practice imatinib mesylate [inhibiting kinases - KIT/PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor-α)] revolutionized therapy of advanced (inoperable and/or metastatic) GISTs. Imatinib has been recently registered also for adjuvant therapy after resection of primary GIST with significant risk of recurrence. In majority of patients treated with imatinib the resistance to this therapy developes. Scientific advances allowed for partial explanation of mechanisms of disease progression during imatinib therapy. The development of secondary mutations in KIT and/or PDGFRA genes is the most common mechanism of resistance. The only registered drug for second line therapy in GIST is sunitinib mesylate - multikinase inhibitor for e.g. KIT, PDGFRA/B, vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR), FLT3, RET i colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R). Many other tyrosine kinase inhibitors and drugs acting on alternative signaling pathways (as heat shock protein 90, mTOR, insuline-like growth factor receptor) are currently investigated

Panitumumab and inhibition of the epidermal growth factor receptor signaling in the treatment of metastatic colorectal cancer

Panitumumab is a human monoclonal antibody that targets epidermal growth factor receptor (EGFR) approved for the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). The current use of panitumumab is, however, restricted to the management of patients who have failed chemotherapy with irinotecan and oxaliplatin. The results of a phase III studies published in 2010 made it possible to demonstrate clinical benefit from using panitumumab in combination with first- or second-line chemotherapy in mCRC, at the same time confirming in prospective setting the benefits of using anti-EGFR treatments only in the group of patients without the KRAS mutation. We present the results of these studies and discuss selected communications from ASCO 2010 and WCGI 2010 related to anti-EGFR treatment in mCRC. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 290–300Panitumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym nakierowanym na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), zarejestrowanym do stosowania u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego. Obecnie stosowanie panitumumabu ogranicza się do leczenia chorych po niepowodzeniu chemioterapii z wykorzystaniem irynotekanu i oksaliplatyny. Wyniki opublikowanych w 2010 badań III fazy pozwoliły na wykazanie korzyści klinicznych ze stosowania panitumumabu w połączeniu z chemioterapią w pierwszej i drugiej linii leczenia raka jelita grubego z przerzutami, jednocześnie potwierdzając w badaniach prospektywnych korzyść z leczenia anty-EGFR wyłącznie w grupie pacjentów, u których nie występuje mutacja w obrębie KRAS. W niniejszym artykule przedstawiono wyniki tych badań, a także omówiono wybrane doniesienia z konferencji ASCO 2010 i WCGI 2010 dotyczące problematyki leczenia anty-EGFR w przerzutowym raku jelita grubego. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 290–30

Inhibitory kinazy 4/6 zależnej od cyklin w leczeniu zaawansowanego raka piersi z dodatnią ekspresją receptorów estrogenowych

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce i główną przyczyną zgonu w tej grupie chorych mimo istotnej poprawy w jego wczesnym rozpoznawaniu i leczeniu. W raku piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego bardzo często występuje aktywacja osi CDK4/CDK6/E2F, a jednym z mechanizmów działania terapii hormonalnych jest supresja aktywności kinaz CDK4 i CDK6. Hamowanie kinaz CDK jest ważnym celem działania nowych leków. W niniejszej pracy omówiono dwa inhibitory CDK4/6, które, jak wskazują obiecujące wyniki opublikowanych w ostatnim czasie badań, cechują się skutecznym działaniem: palbocyklib i rybocyklib. W badaniach III fazy z palbocyklibem i rybocyklibem uzyskano wyniki mające wpływ na zmianę praktyki klinicznej, ponieważ wykazały one, że dołączenie tych leków do standardowej terapii hormonalnej w ramach leczenia pierwszej linii powoduje imponującą poprawę przeżycia wolnego od progresji u chorych z ER-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi

Adjuvant chemotherapy in patients with early breast cancer — the current state of knowledge

Uzupełniająca chemioterapia jest jednym z elementów skojarzonego leczenia chorych na niezaawansowanego raka piersi. Decyzja o jej zastosowaniu i dobór odpowiedniego schematu powinny mieć indywidualny charakter w zależności od czynników związanych z nowotworem (stopień zaawansowania, stan receptorów hormonalnych i HER2, stopień złośliwości guza, wskaźnik proliferacji Ki-67), stanem chorej (wiek biologiczny, choroby współistniejące) i jej preferencjami. Dotychczas przeprowadzono wiele badań klinicznych oceniających skuteczność różnych schematów uzupełniającej chemioterapii. W artykule omówiono wyniki najważniejszych badań z uwzględnieniem ich ostatnio opublikowanych aktualizacji po dłuższym czasie obserwacji oraz przedstawiono obecne zasady postępowania u chorych poddanych uzupełniającej terapii z powodu raka piersi. Ponadto przedstawiono zagadnienia wymagające dalszych badań (np. ocena skuteczności konkretnych schematów w zależności od biologicznego podtypu raka piersi).Adjuvant chemotherapy is one of the elements used in combined treatment of patients with early breast cancer. The decision if chemotherapy should be given and the choice of regimen must be individualized depending on the nature of the tumor (stage, hormonal receptor and HER2 status, grade, Ki-67 expression) and patient’s characteristic (biological age, comorbidities) and the patient’s preference. A number of clinical trials evaluating the effectiveness of different regimens in adjuvant setting were performed. We discuss the results of the most important studies including their recently published updates which have a longer follow-up period. We present the current management of breast cancer patients receiving adjuvant therapy. We also discuss the issues requiring further research (e.g. the assessment of specific regimens’ efficacy depending on biological subtype of breast cancer)

Capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer

Leczenie zaawansowanego raka żołądka ewoluowało w ciągu ostatnich 20 lat od leczenia wspomagającego do chemioterapii wielolekowej, co wiąże się z poprawą mediany przeżycia całkowitego z 3 do 11 miesięcy. W praktyce klinicznej, ale także w zaleceniach ekspertów, w dalszym ciągu brakuje konsensusu odnośnie wskazań do leczenia paliatywnego, składu chemioterapii, a także złożoności programów chemioterapii (programy dwu- czy trójlekowe) oraz zasadności leczenia kolejnych linii. Klasyczne programy chemioterapii paliatywnej raka żołądka opierają się na przedłużonym wielodobowym stosowaniu 5-fluorouracylu (5-FU). W tym zakresie istotną odmianę wprowadziło zastosowanie kapecytabiny — doustnej fluoropirymidyny mającej charakter proleku, która dzięki postaci farmaceutycznej i metabolizmowi w tkankach guza nowotworowego pozwala na uzyskanie wysokiej aktywności przeciwnowotworowej. W badaniach III fazy REAL-2 i ML17032 wykazano, że w połączeniu z pochodnymi platyny jest ona nie mniej skuteczna od 5-FU w analogicznych schematach leczenia u chorych z zaawansowanym rakiem żołądka. Dodatkowo metaanaliza powyższych badań wykazała, iż stosowanie kapecytabiny zamiast 5-FU istotnie wydłuża przeżycie całkowite, nie wpływając znacznie na profil toksyczności i czas do progresji. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat miejsca kapecytabiny w leczeniu raka żołądka w kontekście badań rejestracyjnych oraz pozarejestracyjnych, zidentyfikowanych w ramach przeglądu systematycznego literatury. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 3: 119–126Treatment of advanced gastric cancer has evolved over the past 20 years and includes adjuvant treatment as well as multidrug chemotherapy. Such treatments are associated with improved median overall survival rates between 3 and 11 months. In clinical practice, and also according to expert opinion, there is still no consensus regarding: the indications for the use of palliative treatment; the composition of chemotherapy; the complexity of chemotherapy programs (double- or triple-drug combinations); and the merits of second line treatments. Classical programs of palliative chemotherapy of gastric cancer are based on an extended multiday use of 5-fluorouracil (5-FU). In this respect, a significant change was brought about with the use of capecitabine, which is an orally-available prodrug form of fluoropyrimidine. The active metabolites of capecitabine display high anticancer activity. In Phase III of REAL-2 and ML17032 it was demonstrated that, in combination with platinum derivatives, capecitabine is not less effective than 5-FU in the same regimens when used for patients with advanced gastric cancer. A meta-analysis of these studies showed that the use of capecitabine, in place of 5-FU, significantly extended overall survival. Furthermore, the toxicity profile and time to progression appeared the same when the two drugs were compared. The paper presents the current state of knowledge relating to the use of capecitabine in the treatment of gastric cancer. To this end, both pre-registration and post-registration clinical studies were identified in the systematic review of the literature. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 3: 119–12

Recent advances in the treatment of triple-negative breast cancer

Triple-negative is the rarest breast cancer biological subtype of breast cancer, but has the most aggressive course. The resuls of chemotherapy, especially in advanced disease, are unsatisfactory. Numerous clinical trials have been conducted, that resulted in registrations of new drugs decreasing the risk of recurrence and improving the outcome of patients with metastatic disease. The article summarizes the data on modern therapies registered in recent years. The role of pembrolizumab in perioperative treatment in the early stage was indicated, as well as the importance of olaparib in BRCA mutation carriers. Additionally, in patients with metastatic the indication for immunotherapy (pembrolizumab and atezolizumab), sacituzumab govitecan and PARP inhibitors (olaparib and talazoparib) in BRCA mutation carriers were highlighted