Recent progress in a chiral multinucleating system utilizing tartaric acid esters

金沢大学理工研究域物質化学系In order to develop a practical method for the construction of chiral molecules, we have designed a novel chiral reaction system possessing multi-metal centers utilizing tartaric acid ester as a chiral auxiliary. Based on this concept, we have developed an asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reaction of azomethine imines, an asymmetric hetero Diels-Alder reaction of nitroso compounds, an asymmetric Diels-Alder reaction of o-quinodimethanes. Furthermore, an asymmetric nucleophilic addition of alkynylzinc reagents, prepared in situ from dialkylzinc and 1-alkynes, to nitrones was achieved with high level of stereocontrol. In the last case, the addition of methylzinc salt of a product-like racemic hydroxylamine was found to be effective for unprecedented enhancement of enantioselectivity. © 2010 The Japan Chemical Journal Forum and Wiley Periodicals, Inc

複核キラル反応場の精密化・力量化による高効率的分子変換法の開発

金沢大学理工学域物質科学系両鏡像体ともに入手容易な酒石酸エステルを活用した複核キラル反応場設計の精密化を図り, 特に実用可能化および力量化を念頭に置き, 高効率的分子変換法の開拓を試みた。求核剤として亜鉛アセチリドを用いるニトロンへの触媒的な不斉求核付加反応において対応する光学活性N-(プロパルギル)ヒドロキシルアミンが得られることを見出しているが, 付加中間体を加水分解すること無く昇温すると, 環化反応が徐々に進行することがわかった。そこで, 反応を加速させるための添加剤について検討したところ, ジメチル亜鉛を添加すると環化反応が促進され, 対応する光学活性4-イソオキサゾリンが得られることを見出した。さらに, 環化中間体をホルムアルデヒドと反応させることにより, 新たな炭素-炭素結合生成を行なうことができ, 光学活性4置換4-イソオキサゾリンのウンポット合成を実現した。アゾメチンイミンのアリルアルコールへの不斉1, 3-双極子付加環化反応について検討したところ, 金属として亜鉛ではなくマグネシウムを用いることにより, 対応する光学活性ピラゾリジンを得ることを見出していたが, 脂肪族のアゾメチンイミンの場合には化学収率, 光学収率ともに満足できるものではなかった。反応条件について検討を重ねたところ, Schlenk平衡により臭化マグネシウムが1当量生成する条件で反応を行なったところ, 化学収率, 光学収率ともに向上し, 最高96%eeで対応するtrans体の光学活性ピラゾリジンを得ることに成功した。研究課題/領域番号:19020019, 研究期間(年度):2007 – 2008出典：「複核キラル反応場の精密化・力量化による高効率的分子変換法の開発」研究成果報告書　課題番号19020019（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-19020019/)を加工して作

シン効果の本質解明と応用

1,3-ジエニルスルホンにアミンの求核付加反応を行なったところ,非環状の第二級アミンを用い,THFなどの立体障害が比較的小さく極性の高いエーテル系の溶媒中で反応を行なうと,立体化学的には不利と考えられる(Z)-アリルスルホンが優先して得られることを見出した。アミンの濃度が低いほど,また,大変興味深いことに温度が高いほど,Z選択性が高くなることを明らかにした。この現象は,アミンが1,3-ジエニルスルホンのδ位を攻撃してγ位に電子を供給するとき,syn型遷移状態の安定性の違い("シン効果"),即ち,γ-炭素上に生じるn電子対とC_α=C_βのπ^*軌道との間のη→π^*相互作用および,γ位のC-H結合のσ軌道とC_α=C_βのπ^*軌道との間のσ_→π^*相互作用に基づいて説明できることを示した。電子求引基としてスルホンに換え,エステルを有する(E)-2,4-ペンタジエン酸エチルの場合にも,立体化学的には不利と考えられる(Z)-5-アミノ-3-ペンテン酸エチルが優先して得られることを見出した。 一方,酸素官能基を有する基質の異性化反応では,"シン効果"が強く作用し,極めてZ選択性が高い。そこで,得られたZ-ビニルエーテルから[1,2]Wittig転位を行ない新たな炭素炭素結合反応を試みたところ,δ位の置換基がBn0基(Bn=PhCH_2)のビニルオキシランおよびアリル型スルホンに過剰量の塩基を作用させたところ,1,4-脱離型反応に引続き[1,2]Wittig転位が進行し,対応するZ,E体のジエニルアルコールを立体選択的に得ることができた。Stereochemistry of the 1,4-eliminative ring opening of [3-substituted (E) -1-propenyl]oxiranes to the corresponding 2,4-dienyl alcohols by LDA was investigated. The Z/E ratios of the resulting 2, 4-dienyl alcohols varied with the substituents at 3-position of the propenyl group. This phenomenon was discussed based on the concept of a "syn-effect," which is most primarily rationalized by a σ→π* interaction.Stereochemistry of nucleophilic addition of amines to (E) -1-tosyl-l,3-butadiene was investigated. The Z/E ratios of the resulting allylic sulfones varied with amines, solvents, temperature, and concentration. When diethylamine was reacted in low concentration at higher temperature, the corresponding sterically unfavorable (Z) -4-amino-2-butenyl sulfone was preferentially obtained. Stereochemistry of nucleophilic addition of amines to ethyl (E)-2,4-pentadienoate, which possesses an ester group as a conjugated electron-withdrawing group instead of p-toluenesulfonyl(Ts) group, was also investigated to realize similar high (Z)-selectivity. The predominant formation of (Z)-isomers in both cases was rationalized by a "syn-effect," which might be mainly due to n/σ→π* interaction and/or 6r-electron homoaromaticity.In the case of δ-benzyloxy substituted vinyloxiranes, [1,2]-Wittig rearrangement proceeded following the initial 1,4-eliminative ring opening to give a (E,Z) -2,4-dienyl 1,6-diols in a completely stereoselective manner. The sequential 1,4-eliminative ring opening-[1,2]-Wittig rearrangement also proceeded using α, α-dimethyl allylic sulfones to give the corresponding (Z)-dienyl alcohols.研究課題/領域番号:18550030, 研究期間(年度):2006–2007出典：「シン効果の本質解明と応用」研究成果報告書　課題番号18550030 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作

Innovation of Asymmetric Cycloaddition Reactions Based on Highly Efficient Stereocontrol in Multinucleating Chiral Reaction Field

本研究では,構成する原子全てが生成物に含まれることからアトムエコノミーの点で非常に優れた不斉付加環化反応の革新を目的に,両鏡像体ともに入手可能な酒石酸エステル由来の複核キラル反応場において高効率的な各種エナンチオ選択的付加環化反応の実現を試み,以下の成果を挙げた。 1.金属として亜鉛を用い,アミド置換基を有し,窒素上にp-メトキシフェニル(An)基を導入したニトロンの触媒的不斉1,3-双極子付加環化反応を試み,さらに(2S,4R)-4-hydroxyornithineの合成前駆体へと変換することができた。 2.亜鉛原子を二つ有するキラル反応場設計により,触媒的ニトロソ化合物の不斉ヘテロDiels-Alder反応に成功した。 3.ベンゾシクロブテノールから発生するo-キノジメタンの不斉Diels-Alder反応の開発を行ない,金属としてマグネシウム,亜鉛を用いる設計により,フマル酸ジエチルとのDiels-Alder反応がジアステレオおよびエナンチオ選択的に進行することを見出した。 4.酒石酸エステルのメチル亜鉛塩を活用する複核キラル反応場設計により,ニトロンへの亜鉛アセチリドの不斉求核付加反応により,対応する光学活性N-(プロパルギル)ヒドロキシルアミンが得られ,さらに反応中間体をそのまま昇温すると,分子内環化反応が引き続き進行し,対応する4-イソオキサゾリンが生成することを明らかにした。この反応では,添加剤を加えると光学純度が飛躍的に向上するという新奇な不斉増幅を観察することができた。さらに,触媒的な系に展開も可能であるという知見も得ることができた。In order to develop a practical method for the construction of chiral molecules, we have designed a novel chiral system possessing multi-metal centers utilizing tartaric acid ester as a chiral auxiliary.A catalytic asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones possessing the N,N-diisopropylamide moiety to allylic alcohols was achieved to afford di- or trisubstituted isoxazolidines with excellent enantioselectivity of up to over 99% ee. The present asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition was applied to the synthesis for the (2S,4R)-4-hydroxyornithine derivative.The regio- and enantioselective hetero Diels-Alder reaction of nitroso compound with dienol has been realized utilizing a catalytic amount of tartaric acid ester as a chiral auxiliary and the corresponding cycloadduct was obtained in complete regioselectivity with excellent enantioselectivity up to 84% ee.The asymmetric Diels-Alder reaction of o-quinodimethanes, generated from benzocyclobutenols in situ, with fumaric acid esters was achieved by utilizing diisopropyl (R,R)-tartrate as a chiral auxiliary to afford the corresponding optically active 1,2-cis-substituted 1-hydroxy tetrahydronaphthalene derivatives with enantioselectivity up to 83% ee.The asymmetric addition of alkynylzinc reagents, prepared in situ from dialkylzinc and 1-alkynes, to nitrones was achieved by utilizing di(t-butyl) (R,R)-tartrate as a chiral auxiliary to afford the corresponding optically active (R)-α-substituted propargylic N-hydroxylamines. By the addition of product-like N-hydroxylamine, unprecedented enhancement of enantioselectivity was observed to afford the N-hydroxylamines up to 95% ee.研究課題/領域番号:16550031, 研究期間(年度):2004–2005出典：「複核キラル反応場における複合的制御を基盤とする不斉付加環化反応の革新」研究成果報告書　課題番号16550031 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作

複核キラル反応場の精密化・力量化による高効率的分子変換法の開発

金沢大学理工研究域物質化学系両鏡像体ともに入手容易な酒石酸エステルを活用した複核キラル反応場設計の精密化を図り,特に実用可能化および力量化を念頭に置き,高効率的分子変換法の開拓を試みた。炭素上にアミド置換基,窒素上にp-メトキシフェニル基を導入したニトロンの不斉1,3-双極子付加環化反応により,高エナンチオ選択的に生成物を得ることができた。引き続く還元的処理の後,官能基変換することにより,各種γ-ヒドロキシアミノ酸の合成中間体となる光学活性γ-ラクトンへ変換することができた。一方,ニトロンへの不斉求核付加反応についても検討し,求核剤として亜鉛アセチリドを用いることにより対応する光学活性N-(プロパルギル)ヒドロキシルアミンを得ることができたが,不斉誘起は充分ではなかった。反応の進行状況を調べたところ,大変興味深いことに,化学量論量の酒石酸エステルを用いているのにも関わらず,反応の進行とともに生成物の光学純度が向上するという,奇妙な現象を見出した。そこで,p-位にメトキシ基を導入した生成物類似化合物の亜鉛塩のラセミ体を添加して擬反応初期状態を形成した上で目的のニトロンへの求核付加反応を行ない,不斉増幅した生成物のみを区別して得る,という設計を行なったところ,目的生成物の光学純度の大幅向上を実現できた。酒石酸エステルを触媒量用いる系でも同様な効果を見出した。o-キノジメタンの不斉Diels-Alder反応は、光学活性テトラヒドロナフタレン骨格を得る反応として極めて重要であるが,o-キノジメタンの反応性が高く,その立体制御が困難とされていた。本研究において,未だ化学量論的反応ではあるが,酒石酸エステルの亜鉛,マグネシウム塩からなる反応場において,ベンゾシクロブテノールから発生したo-キノジメタンとフマル酸ジエチルのDiels-Alder反応がエナンチオ選択的に進行することを見出した。研究課題/領域番号:18037023, 研究期間(年度):2006出典：「複核キラル反応場の精密化・力量化による高効率的分子変換法の開発」研究成果報告書　課題番号18037023（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18037023/)を加工して作

不斉1、3-双極子付加反応による光学活性2-イソオキサゾリンの効率的合成法の開発

金沢大学理学部光学活性2-イソオキサゾリンは、還元的条件で容易にbeta-ヒドロキシケトン、gamma-アミノアルコール等の化合物へと変換できる有用な合成中間体であるが、エナンチオ選択的な光学活性2-イソオキサゾリンの合成法は未だ報告されていない。本研究では、アリルアルコールとニトリルオキシドとのエナンチオ選択的1、3双極子付加反応を開発を試みた。その結果、アリルアルコールにジエチル亜鉛、(+)-酒石酸エステル、続いてジエチル亜鉛を加えて亜鉛で架橋したアルコキシ亜鉛中間体を生成させた後、ヒドロキシモイルクロリドを作用させて反応を行ったところ、エチル亜鉛が塩基として働いてニトリルオキシドが系内で発生し、引き続く1、3-双極子付加反応がエナンチオ選択的に進行し、光学活性(R)-2-イソオキサゾリンが得られてくることを見出した。反応溶媒としては、エーテル系溶媒、トルエンに比べてハロゲン系溶媒の方が良く、ハロゲン系溶媒の中でも特にクロロホルムを用いた場合、極めて高い光学純度で対応する2-イソオキサゾリンを得ることができた。不斉源のエステル基の違いによる光学純度の違いはそれほど見られなかったが、イソプロピルエステルを用いた場合、特に収率良いことがわかった。最適条件下、種々のニトリルオキシドについて反応を行ったところ、何れの場合にもほぼ95%ee以上の高い光学純度で、対応する2-イソオキサゾリンを得ることを明らかにできた。本、1、3-双極子付加反応の特徴としては、1)極めて高い光学純度で、2-イソオキサゾリンを得ることができ、2)不斉源の導入、除去が不要であり、3)不斉源の酒石酸ジイソプロピルが、RRである(+)体、SSである(-)体のどちらも入手が容易であることから、2-イソオキサゾリン化合物の両鏡像体が合成できることが挙げられる。研究課題/領域番号:05854050, 研究期間(年度):1993出典：研究課題「不斉1、3-双極子付加反応による光学活性2-イソオキサゾリンの効率的合成法の開発」課題番号05854050（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-05854050/）を加工して作

キラル反応場の複核化に基づく新規不斉合成反応の開発

環境破壊など負の作用を伴わず、自然界に適合した人類の持続的発展のためには、新概念に基づく新規物質合成法の確立が急務である。従来、金属一つを含む単核キラル反応場での反応が開発されてきたが、立体選択性が不充分である、触媒活性が低い、実現できない反応があるために多段階の反応を要する、などの諸問題が山積していた。本研究ではキラル反応場の複核化という新概念の基に、個々に特徴ある機能を有する金属複数を、配位機能を考慮しながら積極的に集積した複核キラル反応場を構築することにより、単独の金属を用いるだけでは実現不可能な新規不斉合成反応の開発を行なった。特に両鏡像体ともに入手可能な酒石酸エステルの活用を計り、精密な制御が可能な反応場の構築を試みた。 ヒドロキシモイルクロリドよりも安定で取扱いが容易なアルドオキシムをニトリルオキシド源として用い、反応系内における直接酸化により単離困難なニトリルオキシドを系内調製し、アリルアルコールへの不斉1,3-双極子付加環化反応を試みたところ、対応する(R)-2-イソオキサゾリンが高エナンチオ選択的に得られることを明らかにした。また、再現性良い高エナンチオ選択性の発現には、1,4-ジオキサンの添加が極めて効果的であることを見出した。 ニトロソ化合物のヘテロDiels-Alder反応は、協奏的な付加環化により窒素原子と酸素原子を一つずつ含む六員環化合物を合成する反応であるが、現在までエナンチオ選択的反応の報告例はなかった。そこで、これまでに得た知見をもとに、ニトロソ化合物の不斉ヘテロDiels-Alder反応を試みたところ、亜鉛原子を二つ有するキラル反応場設計により、世界で初めてニトロソ化合物の不斉ヘテロDiels-Alder反応に成功した。 以上のようにキラル反応場の複核化という概念は、立体化学の制御に極めて有効であることを、実証できた。The development of a practical and efficient method for the construction of chiral molecules is essential to explore new medicines and agricultural chemicals. In order to develop more efficient chiral environment, incorporation of multi metal centers should be more effective, because the cooperative action of the metals can efficiently control the stereochemical course of the reactants to produce the corresponding optically active chemicals.A catalytic asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reaction of a nitrone possessing diisopropyl amide moiety to g-substituted allylic alcohols was achieved by using diisopropyl (R,R)-tartrate as a chiral auxiliary to afford the corresponding 3,4,5-trisubstituted isoxazolidines with excellent enantioselectivity up to over 99% ee.The asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of nitrile oxides, generated in situ from aldoximes by direct oxidation with t-butyl hypochlorite, to 2-propen-1-01 was achieved by utilizing diisopropyl (R,R)-tartrate as a chiral auxiliary to afford the corresponding R-2-isoxazolines with high enantioselectivity up to 96% ee.γ-Lactams can be synthesized from the reaction of N-tosyl homoallylamines catalyzed by palladium and copper salts under normal pressure of CO and O2 at rt. Monocarbonylation proceeded by the use of [PdCl_2(CH_3CN)_2] and CuCl to afford 3-methyl-2-pyrrolidinones, while the use of PdCl_2 and CuCl_2] chaneged the reaction course to the dicarbonylation to produce 3-(alkoxycarbonyl)methyl-2-pyrrolidinones in good yield, respectively. In the presence of chiral bioxazoline ligand, the optically active γ-lactams could be obtained.研究課題/領域番号:13640529, 研究期間(年度):2001–2002出典：「キラル反応場の複核化に基づく新規不斉合成反応の開発」研究成果報告書　課題番号13640529 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作

不斉付加環化反応による高効率的・高選択的光学活性環状化合物の合成法の開発と応用

有用な生理活性を有する有機化合物には、光学活性を有し、かつその骨格に環状構造を有するものが数多く存在する。それらの化合物の合成、構造活性相関の探究、更に新規医薬、農薬の創製のためには任意の立体化学を有する光学活性環状化合物の合成法の確立が必要不可欠である。 本研究では、両鏡像体共に入手容易な酒石酸エステルより調製される金属ジアルコキシドが、付加環化反応の優れた不斉触媒であることを明らかにし、種々の形式の付加環化反応に対応できる触媒的不斉合成反応系の確立し、さらにその反応を利用し、環状構造を骨格に含む光学活性生理活性化合物の合成に応用することを行なった。 アリルアルコールにジエチル亜鉛、(R,R)-酒石酸ジエチル、ジエチル亜鉛、ジヨードメタンを順次作用させると、アリルアルコール部分とヨードメチル基とがそれぞれ酒石酸アルコキシドの異なる亜鉛に結合した二核キラル中間体が生成し、引き続くSimmons-Smith反応が立体選択的に進行し、光学活性シクロプロパンが得られることを見出した。また、ヒドロキシモイルクロリドより反応系内でニトリルオキシドを発生させる手法により、アリルアルコール部分とニトリルオキシドが二つの亜鉛に結合および配位した二核キラル中間体を生成することができ、1,3-双極子付加環化反応がエナンチオ選択的に進行し、合成中間体として有用な光学活性2-イソオキサゾリンを高立体選択的に得ることができた。また、1,4-ジオキサンのようなエーテル類を添加することにより、ニトリルオキシドの1,3-双極子付加環化反応の不斉触媒化を世界で初めて実現した。更にこの二核キラル反応場において電子吸引基を有するニトロンを反応させることにより、同様の不斉1,3-双極子付加環化反応を高立体選択的に進行させることにも成功した。It is strongly required to develop a practical and efficient method for the construction of chiral molecules to explore new biologically active medicines and agricultural chemicals. It is obvious that the design of the specific chiral environment utililzing the chiral auxiliaries whose both enantiomers are easily available provides a useful way to prepare various optically active chemicals. Among such chiral auxiliaries, tartaric acid ester is one of the most promising and readily available candidates.In this research, a new and novel chiral system possessing two metal centers utilizing tartaric acid esters was designed ; that is, if two reactants are bound to two different metal centers of the dialkoxide derived from tartaric acid ester, which might actually form the rigid 5/5-fused bicyclic dinucleating structure, they might be ideally oriented and/or activated by the metals and the following reaction might proceed in an enantioselective manner to afford the corresponding optically active products. According to this hypothesis, we could develop an asymmetric Simmons-Smith reaction, asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition reactions of nitrile oxides and nitrones. Easy availability of (R,R)- and (S,S) -tartaric acid esters has now made it possible to prepare both enantiomers of the required chemicals by quite simple procedures.研究課題/領域番号:08640678, 研究期間(年度):1996–1997出典：「不斉付加環化反応による高効率的・高選択的光学活性環状化合物の合成法の開発と応用」研究成果報告書　課題番号08640678(KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作

酒石酸エステルを活用する二核キラル反応場の構築と光学活性化合物合成への応用

有用な生理活性を有する光学活性化合物の合成には任意の立体化学を有する光学活性化合物の合成法の確立が必要である。本研究では、両鏡像体共に入手容易な酒石酸エステルより調製される二核キラル反応場を設計し、種々の反応に対応できる触媒的不斉合成反応系の確立を試みた。 γ位にエステル置換基を持つE体のアリルアルコールへのニトリルオキシド不斉1,3-双極付加環化反応を試みたところ、高い光学純度でtrans体の3,4,5-三置換-2-イソオキサゾリンを得ることができた。このtrans体の2-イソオキサゾリンは電子吸引性のエステル置換基の特徴を生かして、少量のDBUを作用させることによりcis体の2-イソオキサゾリンへ変換できることを見出した。従って、酒石酸エステルが両鏡像体ともに入手容易であることを考え合わせると、単一の出発物質から、簡便な方法で任意の立体化学を有する3,4,5-三置換-2-イソオキサゾリンが合成できる。 一方、イミン類への不斉求核付加反応の開発にも取り組み、ジエチル亜鉛とヨード酢酸エステルから調製されたReformatsky型試薬のイソキノリン骨格を有するニトロンへの不斉求核付加反応がエナンチオ選択的に進行することを見出した。さらに、基質としてo-アミノフェノールとアルデヒドから得られる非環状イミンを選び、Reformatsky型試薬による不斉求核付加反応を試みたところ、対応するβ-アミノ酸誘導体が高い光学純度で得られた。この反応では、水の添加が再現性の良い高光学純度の達成に必須である、という大変興味深い事実を見出した。 本研究は立体化学を任意に制御して各種光学活性化合物を合成できる画期的なものであり、有機合成化学に留まらず、医学、薬学、農学などの関連諸分野の21世紀に向けての飛躍的発展に大きく貢献できるものと考えられる。It is strongly required to develop a practical and efficient method for the construction of chiral molecules to explore new biologically active medicines and agricultural chemicals. In this research, a new and novel chiral system possessing two metal centers utilizing tartaric acid esters was designed ; that is, if two reactants are bound to two different metal centers of the dialkoxide derived from tartaric acid ester, which might actually form the rigid 5/5-fused bicyclic dinucleating structure, they might be ideally oriented and/or activated by the metals and the following reaction might proceed in an enantioselective manner to afford the corresponding optically active products.The asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of nitrile oxides to ethyl (E)-4-hydroxy-2-butenoate was achieved by the use of diisopropyl (R,R)-tartrate as a chiral auxiliary to afford the corresponding 4,5-trans-2-isoxazolines, which were transformed to the corresponding 4,5-cis-2-isoxazolines by the treatment with a base through isomerization and lactonization.The asymmetric addition of the Reformatsky-type reagent, prepared in situ from diethylzinc and iodoacetic acid ester, to a carbon-nitrogen double bond in 3,4-dihydroisoquinoline N-oxides was achieved with enantioselectivity up to 86% ee. Furthermore, the asymmetric addition of the Reformatsky-type reagent to imines prepared from aldehydes and 2-aminophenol was also achieved to give β-amino acid derivatives. In order to realize reproducible higher stereoselection, the addition of a small amount of water was crucial.研究課題/領域番号:10640515, 研究期間(年度):1998–1999出典：「酒石酸エステルを活用する二核キラル反応場の構築と光学活性化合物合成への応用」研究成果報告書　課題番号10640515 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作

酒石酸エステルジアルコキシドを不斉源として活用する触媒的不斉合成反応の開発

金沢大学理学部光学活性な生理活性物質の合成、構造活性相関の探求、更に新規医薬品や農薬の創製のためには、任意の立体化学を有する光学活性化合物の合成法の確立が必要不可欠である。本研究では両鏡像体共に安価に入手可能な酒石酸エステルに改めて着目し、その金属ジアルコキシドが優れた不斉触媒であることを明らかにし、種々の形式の反応に対応できる触媒的不斉合成反応系の確立を試みた。これまでの検討の結果、アリルアルコール、ジエチル亜鉛、化学量論量の酒石酸エステル、ジエチル亜鉛、ヒドロキシモイルクロリドを順に作用させると、酒石酸エステル亜鉛ジアルコキシドの亜鉛原子に配位したニトリルオキシドが反応系内で発生し、引き続きアリルアルコールのオレフィン部分へのエナンチオ選択的[2+3]付加環化反応が進行し、対応する光学活性2-イソオキサゾリンが高立体選択的に得られることを見出していた。今回、この反応の中間に生成する酒石酸エステルの亜鉛ジアルコキシドが触媒機能を有することを見い出し、さらに反応溶媒、反応温度、試薬を加える順序、量的関係等についての検討を詳細に行なって反応条件を最適化した結果、ニトリルオキシドの触媒的不斉1,3-双極性付加環化反応を実現することができた。さらにニトリルオキシドに代え、1,3-双極子としてニトロンのアリルアルコールへの不斉付加環化反応に成功し、触媒化の可能性も確認できた。一方、酒石酸エステル金属ジアルコキシドの二つの金属に配位させる反応基質と反応剤の組合わせをマグネシウムと亜鉛に変え、ニトロンと有機金属試薬との組み合わせによる触媒的求核付加反応においても、高い不斉収率を達成することができた。以上の様に、本研究では酒石酸エステルジアルコキシドが汎用性の高い不斉触媒であることを示すことができた。研究課題/領域番号:07740493, 研究期間(年度):1995出典：研究課題「酒石酸エステルジアルコキシドを不斉源として活用する触媒的不斉合成反応の開発」課題番号07740493（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-07740493/）を加工して作