Concept and development of solid state ionic capacitors

Development of a new energy storage device that can replace lithium ion batteries is one of the most important subjects for the future of human. Capacitors have an advantage over batteries with respect to the endurance for charge - discharge recycling. Electric double-layer capacitor (EDLC) has been used for some applications but they are still restricted because of relatively low energy density of EDLC in comparison with lithium ion battery and the leakage of liquid electrolyte from packages. Another issue on capacitors is the limit of capacitance density of multi-layered ceramic capacitors (MLCCs). MLCCs are currently used for many electronic devices. The capacitance density of MLCC has been increased one million times by reducing thickness of dielectric layer down to 1 micron in 40 years. However, very serious problem that restricts the capacitance density of MLCC has come up in these 5 years. The problem is known as the size effect barium titanate where dielectric constant of barium titanate somehow decreases with the size of grains sin ceramics. Those problems can be solved if we can make new solid state capacitors with very high capacitance and energy density. We have been studying new concept of solid state ionic capacitors where long-range ionic motion is use for interfacial polarization. Solid state lithium ion conductors are used for dielectrics. Accumulation of huge amount of charge was observed in charge-discharge cycle of capacitors. A composite of strontium titanate and solid state lithium ion conductor was prepared to confirm a new concept of MLCC material using interfacial polarization

冠動脈内圧測定により得られる病変重症度の新しい生理学的指標Epicardial Resistance Indexの基礎理論

冠動脈狭窄性病変の機能的重症度を評価するため,我利よ独自に,病変に特異的な新たな指標であるepicardial resistance index(ERI)を考案した.本論文ではERIの概念および理論的基礎を論説する.ERIは,薬物による最大充血状態(hyperemia)下において,心外膜に存在する冠動脈の狭窄性病変の血管抵抗と狭窄以下の末梢心筋部の抵抗の比で表される指標である.ERIは先端に圧センサーチップを有する圧測定ワイヤーを用いて,狭窄病変前後の冠動脈内圧を測定することで得られる病変部の圧較差を,末梢部血管内圧-中心静脈圧(末梢部心筋での圧較差)で除することにより計算される.測定を最大充血状態で行うのは,冠動脈内圧の自己調整機構の影響を排除するためである.冠動脈内圧の測定による狭窄病変の評価としては,従来fractional flow reserve(FFR)が指標として用いられていたが,同一冠動脈内に複数の病変を有する場合,個々の病変の重症度を個別に評価することは不可能であった.今回我々が考案した新たな指標であるERIは,個々の病変の抵抗を表す指標であるため,病変特異的に重症度評価を行うことが可能となった.単一病変において,虚血が生じえる病変の重症度の閾値は,FFRではcut-off値0.33であることを証明した.さらにFFRと異なり,同一血管に複数の病変がある場合もこのERI値が個々に計算可能で,重症度評価の指標となることを明らかにした.実臨床90病変において,PCI前後で病変のERI測定および定量的冠動脈造影を比較した結果,ERIと血管造影上の狭窄度はr=0.67と良好な正相関を示した.我々の考案したERIは,実際の臨床上問題となる複数の病変を有する複雑病変の治療に際し,どの病変を治療すれば虚血を解除することが可能か事前に判別することができ,不要な治療を避け,必要な病変のみ選択治療を施行できるという点で,特にカテーテルによる冠動脈治療上大きな意義があると考えられる.To assess functional severity of the coronary stenotic lesion, we introduce a novel lesion-specific parameter, the epicardial resistance index (ERI), and describe its concept and theoretical basis. The ERI is defined as the ratio of the resistance of an epicardial coronary stenosis to that of downstream myocardium under hyperemic condition. The ERI is calculated as the trans-lesional pressure gradient divided by (Pd-Pv) at maximum hyperemia, where Pd represents the mean distal coronary pressure in the absence of any stenosis and Pv represents the central venous pressure. Based on theoretical conversion of fractional flow reserve (FFR) to ERI, the reported FFR cut-off value of 0.75 for inducible ischemia corresponds to an ERI of 0.33. This new parameter allows the resistance of the each coronary stenosis to be assessed separately even in the presence of multiple lesions in a coronary artery tree. Using the 170 measurements performed in the 90 lesions, the correlation of ERI with the anatomical parameters obtained from QCA was analyzed. By polynomial regression analysis, the ERI showed a significant positive correlation with the QCA-derived %DS (r=0.67, p<0.001). ERI may have wide application in routine clinical practice especially in the setting of complex catheter-based coronary intervention

冠動脈内圧測定により得られる病変重症度の新しい生理学的指標Epicardial Resistance Indexの基礎理論

冠動脈狭窄性病変の機能的重症度を評価するため,我利よ独自に,病変に特異的な新たな指標であるepicardial resistance index(ERI)を考案した.本論文ではERIの概念および理論的基礎を論説する.ERIは,薬物による最大充血状態(hyperemia)下において,心外膜に存在する冠動脈の狭窄性病変の血管抵抗と狭窄以下の末梢心筋部の抵抗の比で表される指標である.ERIは先端に圧センサーチップを有する圧測定ワイヤーを用いて,狭窄病変前後の冠動脈内圧を測定することで得られる病変部の圧較差を,末梢部血管内圧-中心静脈圧(末梢部心筋での圧較差)で除することにより計算される.測定を最大充血状態で行うのは,冠動脈内圧の自己調整機構の影響を排除するためである.冠動脈内圧の測定による狭窄病変の評価としては,従来fractional flow reserve(FFR)が指標として用いられていたが,同一冠動脈内に複数の病変を有する場合,個々の病変の重症度を個別に評価することは不可能であった.今回我々が考案した新たな指標であるERIは,個々の病変の抵抗を表す指標であるため,病変特異的に重症度評価を行うことが可能となった.単一病変において,虚血が生じえる病変の重症度の閾値は,FFRではcut-off値<0.75と報告されている.我々は,数学的変換によりこの虚血閾値がERIでは,ERI値>0.33であることを証明した.さらにFFRと異なり,同一血管に複数の病変がある場合もこのERI値が個々に計算可能で,重症度評価の指標となることを明らかにした.実臨床90病変において,PCI前後で病変のERI測定および定量的冠動脈造影を比較した結果,ERIと血管造影上の狭窄度はr=0.67と良好な正相関を示した.我々の考案したERIは,実際の臨床上問題となる複数の病変を有する複雑病変の治療に際し,どの病変を治療すれば虚血を解除することが可能か事前に判別することができ,不要な治療を避け,必要な病変のみ選択治療を施行できるという点で,特にカテーテルによる冠動脈治療上大きな意義があると考えられる.To assess functional severity of the coronary stenotic lesion, we introduce a novel lesion-specific parameter, the epicardial resistance index (ERI), and describe its concept and theoretical basis. The ERI is defined as the ratio of the resistance of an epicardial coronary stenosis to that of downstream myocardium under hyperemic condition. The ERI is calculated as the trans-lesional pressure gradient divided by (Pd-Pv) at maximum hyperemia, where Pd represents the mean distal coronary pressure in the absence of any stenosis and Pv represents the central venous pressure. Based on theoretical conversion of fractional flow reserve (FFR) to ERI, the reported FFR cut-off value of 0.75 for inducible ischemia corresponds to an ERI of 0.33. This new parameter allows the resistance of the each coronary stenosis to be assessed separately even in the presence of multiple lesions in a coronary artery tree. Using the 170 measurements performed in the 90 lesions, the correlation of ERI with the anatomical parameters obtained from QCA was analyzed. By polynomial regression analysis, the ERI showed a significant positive correlation with the QCA-derived %DS (r=0.67, p<0.001). ERI may have wide application in routine clinical practice especially in the setting of complex catheter-based coronary intervention

血管内皮前駆細胞の血管新生作用に対する水溶性スタチン(プラバスタチン)の影響

脂溶性HMG-CoAリダクターゼ・インヒビター(脂溶性スタチン)による血管内皮前駆細胞(EPC)動員,治療的血管形成作用改善効果は多数の報告がされている.しかしながら水溶性スタチン(プラバスタチン)のEPCに対する作用は充分に解明されていない.本研究により,水溶性スタチンがEPC内に取り込まれ,細胞内シグナルを刺激することでEPC動態に作用することを明らかとする.^C標識プラバスタチンにより,HepG2細胞を対照群としてEPC内へのプラバスタチン取り込みを測定した結果,EPC群は有意にプラバスタチンを細胞内に取り込んだ(*29.15±2.80vs7.82±0.47count/min/mg protein,^*p<0.000).EPCの遊走能測定実験において,プラバスタチン群は対照群と比較して,有意に遊走能を増加させた.また,抗アポトーシス作用測定実験において,プラバスタチン群は対照群と比較して有意にアポトーシスを抑制していた.更に,ウェスタンブロットを行ったところ,EPC内においてプラバスタチンはPI-3-kinase/Akt経路を刺激することにより,eNOSのリン酸化を行うことが判明した.この反応はPI-3/Akt阻害剤により消失することにより,PI-3-kinase/Akt経路依存性であることが確かめられた.In vivoにおいて,プラバスタチンをマウスに投与したところ,プラバスタチンは対照群と比較して投与時間依存性に末梢血液中のEPC数を増加させることが判明した.これらの結果により,水溶性スタチンであるプラバスタチンは,EPC内のPI-3-kinase/Akt/eNOS経路により,EPC遊走能・抗アポトーシス作用を活性化することが明らかとなった.Previous studies have demonstrated that hydrophobic hydroxymethyl glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins) mobilize circulating endothelial progenitor cells (EPCs), and contribute to therapeutic vasculogenesis. However, the effects of hydrophilic statin (pravastatin) on EPC kinetics remain to be investigated. Here, we investigated whether pravastatin stimulates EPC kinetics via intracellular signal transduction following its uptake by EPCs. Pravastatin uptake by cultured EPCs was measured by 14C-radio labeled molecules, and was compared with that by HepG2 cells as a negative control (^*29.15 ± 2.80 vs 7.82 ± 0.47 count/min/mg protein, ^*p<0.0001). EPC migratory activity toward pravastatin was significantly stimulated when compared with the vehicle group. EPC antiapoptotic assay by DAPI staining and cell death detection ELISA demonstrated abrogated apoptosis in the pravastatin group. In addition, pravastatin activated the PI-3-kinase/Akt pathway leading to endothelial nitricoxide synthase eNOS) activation. Co-treatment with PI-3/Akt inhibitors blocked pravastatin-induced Akt activation, indicating Akt activation through PI-3-kinase phosphorylation. When pravastatin was orally administered to nude mice, the number of circulating EPCs increased in a time-dependent fashion. These findings suggest that hydrophilic pravastatin exerts provasculogenic effects via the upregualtion of EPC migration and survival through PI-3-kinase/Akt/eNOS pathway activation following intracellular uptake

血管内皮前駆細胞の血管新生作用に対する水溶性スタチン(プラバスタチン)の影響

脂溶性HMG-CoAリダクターゼ・インヒビター(脂溶性スタチン)による血管内皮前駆細胞(EPC)動員,治療的血管形成作用改善効果は多数の報告がされている.しかしながら水溶性スタチン(プラバスタチン)のEPCに対する作用は充分に解明されていない.本研究により,水溶性スタチンがEPC内に取り込まれ,細胞内シグナルを刺激することでEPC動態に作用することを明らかとする.^<14>C標識プラバスタチンにより,HepG2細胞を対照群としてEPC内へのプラバスタチン取り込みを測定した結果,EPC群は有意にプラバスタチンを細胞内に取り込んだ(*29.15±2.80vs7.82±0.47count/min/mg protein,^*p<0.000).EPCの遊走能測定実験において,プラバスタチン群は対照群と比較して,有意に遊走能を増加させた.また,抗アポトーシス作用測定実験において,プラバスタチン群は対照群と比較して有意にアポトーシスを抑制していた.更に,ウェスタンブロットを行ったところ,EPC内においてプラバスタチンはPI-3-kinase/Akt経路を刺激することにより,eNOSのリン酸化を行うことが判明した.この反応はPI-3/Akt阻害剤により消失することにより,PI-3-kinase/Akt経路依存性であることが確かめられた.In vivoにおいて,プラバスタチンをマウスに投与したところ,プラバスタチンは対照群と比較して投与時間依存性に末梢血液中のEPC数を増加させることが判明した.これらの結果により,水溶性スタチンであるプラバスタチンは,EPC内のPI-3-kinase/Akt/eNOS経路により,EPC遊走能・抗アポトーシス作用を活性化することが明らかとなった.Previous studies have demonstrated that hydrophobic hydroxymethyl glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors (statins) mobilize circulating endothelial progenitor cells (EPCs), and contribute to therapeutic vasculogenesis. However, the effects of hydrophilic statin (pravastatin) on EPC kinetics remain to be investigated. Here, we investigated whether pravastatin stimulates EPC kinetics via intracellular signal transduction following its uptake by EPCs. Pravastatin uptake by cultured EPCs was measured by 14C-radio labeled molecules, and was compared with that by HepG2 cells as a negative control (^*29.15 ± 2.80 vs 7.82 ± 0.47 count/min/mg protein, ^*p<0.0001). EPC migratory activity toward pravastatin was significantly stimulated when compared with the vehicle group. EPC antiapoptotic assay by DAPI staining and cell death detection ELISA demonstrated abrogated apoptosis in the pravastatin group. In addition, pravastatin activated the PI-3-kinase/Akt pathway leading to endothelial nitricoxide synthase eNOS) activation. Co-treatment with PI-3/Akt inhibitors blocked pravastatin-induced Akt activation, indicating Akt activation through PI-3-kinase phosphorylation. When pravastatin was orally administered to nude mice, the number of circulating EPCs increased in a time-dependent fashion. These findings suggest that hydrophilic pravastatin exerts provasculogenic effects via the upregualtion of EPC migration and survival through PI-3-kinase/Akt/eNOS pathway activation following intracellular uptake

Phosphorylation of MCM4 at Sites Inactivating DNA Helicase Activity of the MCM4-MCM6-MCM7 Complex during Epstein-Barr Virus Productive Replication

Induction of Epstein-Barr virus (EBV) lytic replication blocks chromosomal DNA replication notwithstanding an S-phase-like cellular environment with high cyclin-dependent kinase (CDK) activity. We report here that the phosphorylated form of MCM4, a subunit of the MCM complex essential for chromosomal DNA replication, increases with progression of lytic replication, Thr-19 and Thr-110 being CDK2/CDK1 targets whose phosphorylation inactivates MCM4-MCM6-MCM7 (MCM4-6-7) complex-associated DNA helicase. Expression of EBV-encoded protein kinase (EBV-PK) in HeLa cells caused phosphorylation of these sites on MCM4, leading to cell growth arrest. In vitro, the sites of MCM4 of the MCM4-6-7 hexamer were confirmed to be phosphorylated with EBV-PK, with the same loss of helicase activity as with CDK2/cyclin A. Introducing mutations in the N-terminal six Ser and Thr residues of MCM4 reduced the inhibition by CDK2/cyclin A, while EBV-PK inhibited the helicase activities of both wild-type and mutant MCM4-6-7 hexamers, probably since EBV-PK can phosphorylate MCM6 and another site(s) of MCM4 in addition to the N-terminal residues. Therefore, phosphorylation of the MCM complex by redundant actions of CDK and EBV-PK during lytic replication might provide one mechanism to block chromosomal DNA replication in the infected cells through inactivation of DNA unwinding by the MCM4-6-7 complex