Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы

Metalloproteinase was discovered by Gross and Lapierre in 1962 for the first time. Since then, more than 20 enzymes of this family have been characterized, and their functions have been studied in detail. Metalloproteinases take part in blood pressure regulation, the cell matrix extension and remodeling, anesthesia, multiple sclerosis, blood coagulation, wound healing, tumor transformation and metastasis, etc. This review covers structure of matrix metalloproteinases, their mechanism of action, as well as MMP's endogenous and exogenous inhibitors. A special place is occupied by analysis of approaches to matrix metalloproteinases synthetic inhibitors and their activity. This review demonstrates the perspectivity of new selective matrix metalloproteinase inhibitors design.В 1962 г. Gross J и Lapierre C впервые была обнаружена металлопротеиназа. С тех пор было охарактеризовано более 20 ферментов этого семейства, а также подробно изучены их функции. Металлопротеиназы учавствуют в регуляции кровяного давления, развитии и ремоделировании клеточного матрикса, обезболивании, рассеянном склерозе, процессе свертывания крови, заживления ран, в процессах опухолевой трансформации и метастазирования и др. Настоящий обзор посвящён рассмотрению представлений о структуре матриксных металлопротеиназ, механизме их действия, а так же эндогенным и экзогенным ингибиторам матриксных металлопротеиназ. Особый акцент сделан на анализе подходов к дизайну синтетических ингибиторов матриксных металлопротеиназ и их активности. Представленный обзор демонстрирует перспективность конструирования новых селективных ингибиторов матриксных металлопротеиназ

Нейрометаболическая терапия у пациентов с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией

The objective: to evaluate the effectiveness of neurometabolic therapy in patients with severe course of the new coronavirus infection of COVID-19 complicated by the development of encephalopathy.Subjects and Methods. A pilot prospective study was carried out with the participation of 61 patients with a severe course of COVID-19 complicated by encephalopathy. The patients were randomized into two groups: the study group (n = 34), the patients in which, in contrast to the control group (n = 27), received Cytoflavin in addition to the main therapy in a daily dose of up to 40 ml for 5 days. The dynamics of the general and neurological status was assessed on days 3‒4 and 6‒7 days of treatment using the NEWS (National Early Warning Score), Glasgow coma and ICDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist) scales. Additionally, the blood level of neuron-specific enolase (NSE) was investigated at baseline and on days 6‒7.Results. Patients in most cases were elderly or senile with a high comorbidity index (up to 4 points according to Charlson). The persistence of delirious symptoms correlated with their age and low SpO2 levels. In half of the cases (50.8%), the disease had an unfavorable outcome. In the study group, by the 6‒7th day of treatment, there was a significant positive dynamics of the general condition, assessed by the NEWS scale (p = 0.012), a tendency towards a faster recovery of the overall score on the Glasgow scale (p = 0.083), a tendency towards more rapid regression of delirious symptoms by ICDSC scale (p = 0.055) versus the comparison group.Conclusions. Given the high risk of an unfavorable outcome in patients with a severe course of COVID-19 complicated by the development of encephalopathy, the additional use of Cytoflavin is advisable since it contributes to the regression of the symptoms of encephalopathy and may have a positive effect on the course of the disease.Цель: оценить эффективность нейрометаболической терапии у пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции COVID-19, осложненной развитием энцефалопатии.Материал и методы. Проведено пилотное проспективное исследование с участием 61 пациента с тяжелым течением COVID-19, осложнен- ным развитием энцефалопатии. Методом рандомизации пациенты распределены в две группы: исследуемую (n = 34), больные которой, в отличие от контрольной (n = 27), получили дополнительно к основной терапии цитофлавин в суточной дозе 40 мл длительностью 5 дней. Динамику общего и неврологического статуса оценивали на момент включения в исследование, на 3‒4-е и 6‒7-е сут лечения с помощью шкал NEWS (National Early Warning Score), комы Глазго и ICDSC (Intensive Care Delirium Screening Checklist). Дополнительно исследовали уровень нейронспецифической енолазы (NSE) в крови исходно и на 6‒7-е сут.Результаты. Пациенты в большинстве случаев были пожилого или старческого возраста с высоким индексом коморбидности (до 4 баллов по Charlson). Устойчивость проявлений делирия коррелировала с возрастом и низким уровнем SpO2. В половине случаев (50,8%) заболевание имело неблагоприятный исход. В исследуемой группе к 6‒7-му дню лечения наблюдались статистически значимая положительная динамика общего состояния, оцениваемого по шкале NEWS (p = 0,012), тенденция к более быстрому регрессу делириозной симптоматики ‒ по шкале ICDSC (p = 0,055), при сопоставлении с группой сравнения и к восстановлению уровня сознания – увеличение общего балла по шкале Глазго (p = 0,083).Выводы. Учитывая высокий риск неблагоприятного исхода у пациентов с тяжелым течением COVID-19, осложненным развитием энцефалопатии и делирия, дополнительное применение цитофлавина является целесообразным, поскольку способствует регрессу симптомов делирия и может оказывать положительное влияние на течение заболевания

Особенности антиаритмического действия соединения АЛМ-802

Introduction. Cardiovascular diseases (CVD) remain one of the leading causes of death worldwide, claiming over 17 million lives annually. This highlights the urgent need to develop innovative drugs to combat CVD. One potential target for such drugs is type 2 ryanodine receptors (RyR2), as they play an important role in maintaining ion homeostasis in cardiomyocytes, and their abnormal activity plays a key role in the genesis of cardiac arrhythmias.Research objective is to study the mechanisms underlying the antiarrhythmic action of ALM-802.Methods. In the first stage, in vivo experiments were performed using models of aconitine, calcium chloride, barium chloride arrhythmia, and reperfusion arrhythmias to evaluate the antiarrhythmic effect of the compound ALM-802. The second stage of the study involved electrophysiological experiments performed on hippocampal cells of newborn rats to evaluate the effect of the compound on voltage-gated transmembrane Na+, K+, and Ca2+ ion channels, as well as its effect on intracellular ion concentration of Ca2+. Experiments performed on an isolated myocardial strip evaluated the effect of the compound ALM-802 on the activity of RyR2.Results. In in vivo experiments, the compound ALM-802 (2 mg/kg, iv) exhibits significant antiarrhythmic activity comparable/superior to that shown by the reference drugs procainamide, verapamil, and amiodarone on the models mentioned above. In in vitro experiments, it was shown that ALM-802 (69.8 µM) initiates the inactivation of K+ and Na+ ion channels and does not affect the activity of Ca2+ ion channels. The compound ALM-802 effectively prevents the increase of Ca2+ ion concentration in the cytosol during depolarization of contraction. In addition, experiments on isolated myocardial strips showed that the compound ALM-802 (5x10-5 M) blocks RyR2.Conclusion. Thus, based on the spectrum of its antiarrhythmic activity, the compound ALM-802 combines the properties of antiarrhythmic drugs of class IA or IC and class III according to the E.M. Vaughan Williams classification. In addition, the ALM-802 compound exhibits antagonistic activity towards RyR2. The latter is also considered significant, as it is known that under conditions of myocardial pathology, abnormal activity of RyR2 initiates diastolic leakage of Ca2+ ions from the sarcoplasmic reticulum cysterns, which leads to a decrease in the inotropic function of the left ventricle of the heart and significantly increases the risk of developing malignant cardiac arrhythmias.Введение. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из главных причин смерти во всем мире, ежегодно унося более 17 млн жизней. В связи с этим возникает актуальная задача — создание инновационных лекарств для борьбы с ССЗ. Одной из потенциальных мишеней для таких препаратов являются рианодиновые рецепторы 2 типа (RyR2), так как известно, что они играют важную роль в поддержании гомеостаза ионов Ca2+ в кардиомиоцитах, а их аномальная активность играет одну из ключевых ролей в генезе нарушений сердечного ритма.Цель исследования — изучить механизмы, лежащие в основе антиаритмического действия АЛМ-802.Методы. На первом этапе были проведены эксперименты in vivo с использованием моделей аконитиновой, хлоридкальциевой, хлоридбариевой и реперфузионных аритмий для оценки антиаритмического эффекта соединения АЛМ-802. На втором этапе исследования в электрофизиологических экспериментах, выполненных на клетках гиппокампа новорождённых крыс, оценивали влияние соединения AЛM-802 на потенциалзависимые трансмембранные ионные Na+–, К+– и Ca2+–каналы, а также его влияние на внутриклеточную концентрацию ионов Ca2+. В экспериментах, выполненных на изолированной полоске миокарда, оценивали влияние соединения АЛМ-802 на активность RyR2.Результаты. В экспериментах in vivo соединение АЛМ-802 (2 мг/кг, в/в) на вышеприведённых моделях проявляет выраженную антиаритмическую активность, сопоставимую/превосходящую таковую, показанную для эталонных препаратов прокаинамид, верапамил и амиодарон. В экспериментах in vitro показано, что АЛМ-802 (69,8 µM) инициирует инактивацию ионных K+- и Na+-каналов и не влияет на активность ионных каналов Ca2+. Соединение АЛМ-802 эффективно предотвращает увеличение концентрации ионов Ca2+ в цитозоле во время деполяризации. Кроме того, в экспериментах на изолированной полоске миокарда показано, что соединение АЛМ-802 (5×10–5 М) блокирует RyR2.Заключение. Таким образом, по спектру антиаритмической активности соединение АЛМ-802 сочетает в себе свойства антиаритмических лекарственных средств IA или IC и III классов по классификации Е.М. Vaughan Williams. Помимо этого, соединение АЛМ-802 проявляет антагонистическую активность в отношении RyR2. Последнее представляется также достаточно важным, поскольку известно, что в условиях патологии миокарда аномальная активность RyR2 инициирует диастолическую утечку ионов Са2+ из цистерн СПР, что влечёт за собой снижение инотропной функции левого желудочка сердца и значительно повышает риск развития злокачественных нарушений сердечного ритма

Исследование антиаритмической активности линейных алкоксифенилазаалканов на модели реперфузионных аритмий у крыс

The antiarrhythmic activity of bis-alkoxyphenyltriazaalkanes 1 and bis-alkoxyphenyldiazaalkanes 2 was analyzed in a model of reperfusion arrhythmia in rats. It was found that the key requirements for the compounds activity in this model are the use of 2,3,4 trimethoxyphenyl aromatic pharmacophores and the presence of a central nitrogen atom in the linker. The most active compounds were ALM-802 (trihydrochloride N1–(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N2– {2-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,2-ethanediamine) and ALM-811 (N1-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-N3-{3-[(2,3,4-trimethoxybenzyl)amino]ethyl}-1,3-propanediamine trihydrochloride), which significantly prevented the development of ventricular tachycardias and/or ventricular fibrillation.Проведён анализ взаимосвязи структуры и антиаритмической активности бис-алкоксифенилтриазаалканов 1 и бис-алкоксифенилдиаза-алканов 2 на модели реперфузионной аритмии у крыс. Установлено, что ключевыми требованиями к активности соединений на данной модели является использование 2,3,4-триметоксифенильных ароматических фармакофоров и наличие центрального атома азота в линкере. Наиболее активными соединениями оказались тригидрохлорид N1–(2,3,4-триметоксибензил)-N2–{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина и тригидрохлорид N1–(2,3,4-триметоксибензил)-N3–{3-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,3-пропандиамина (шифры АЛМ-802 и АЛМ-811), значимо (p < 0,001) препятствовавшие развитию желудочковых тахикардий и/или фибрилляций желудочков

Personnel photon dosimeter on the base of TLD sup n sup a sup t LiF

A personnel photon dosemeter on the basis of thermoluminescence detectors (TLD) sup n sup a sup t LiF is described. Experimental responses of the dosemeters in the unit of individual equivalent dose H sub p (10) for energy of photons 59.5, 120, 662, and 1250 keV are presented. It is shown that the dosemeter allows one to measure H sub p (10) with admissible uncertainty in the energy range from 60 to 1250 keV

Personnel Photon Dosimeter on the Base of TLD nat{}^{nat}LiF

A personnel photon dosimeter on the base of thermoluminescence detectors (TLD) ^{nat}LiF is described. Experimental responses of the dosimeters in the unit of individual equivalent dose H_p(10) for energy of photons 59.5, 120, 662, and 1250 keV are presented. It is shown that the dosimeter allows one to measure H_p(10) with admissible uncertainty in the energy range from 60 to 1250 keV

Comparative Characteristics of the Thermoluminescence of Lithium Fluoride Detectors

The aim of the report is the comparison of characterictics of some types of TLD on the base of LiF. Experimental characteristics reported are as follows: the value of zero-dose reading, response to $\gamma$ radiation (from $^{60}$Co and $^{137}$Cs), reproducibility, fading, lowest detectable value. All measurements were performed on a Harshaw 2000(A+B) reader. The characteristics of the TLD satisfy the requirements of the IEC standard for dosimeters of personnel dosimetry and environmental monitoring