Klinische Bedeutung von Geschmacks- und Geruchsstörungen nach myeloablativer oder dosisreduzierter Chemotherapie mit Stammzelltransplantation

Die allogene oder autologe Stammzelltransplantation mit vorangehender Hochdosischemotherapie bzw. Konditionierung stellt eine etablierte und erfolgreiche Behandlungsoption bei einem Teil maligner hämatologischer Erkrankungen dar. Im Rahmen der Behandlung tritt jedoch eine Vielzahl unterschiedlicher Nebenwirkungen und Komplikationen auf. Obwohl eine große Anzahl von Patienten über Geschmacks- und Geruchssinnesveränderungen berichtet, ist diese Symptomatik bislang in nur wenigen klinischen Arbeiten untersucht worden. Wir führten daher eine Studie am Universitätsklinikum Tübingen durch, welche zum Ziel hatte, die Häufigkeit von Geschmacks- und Geruchssinnesveränderungen aufzuzeigen, aber auch mögliche Einflussfaktoren und Folgen zu eruieren und somit die klinische Bedeutung darzulegen. Die anonymisierte Datenerfassung dieser Querschnittsstudie erfolgte mittels Fragebogen mit 61 Fragen, welcher an die Patienten der Ambulanz und Tagesklinik der Medizinischen Klinik für Onkologie, Hämatologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmologie verteilt wurde. Weitere Informationen wurden den entsprechenden Krankenakten entnommen. Erfasst wurden neben dem Vorhandensein und der Stärke der Ausprägung von akuten TSC während der Therapiephase sowie anhaltenden TSC zum Zeitpunkt der Befragung auch allgemeine und soziodemographische Angaben, Therapienebenwirkungen, Folgekomplikationen, Therapieeigenschaften und das Körpergewicht zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor, unter und nach der Therapie. Mit Unterstützung durch das Institut für Epidemiologie und angewandte Biometrie in Tübingen erfolgte eine Datenerfassung und –auswertung. Es nahmen 181 Patienten (110 Männer, 71 Frauen) an der Studie teil, das Alter lag zwischen 20 und 79 Jahren und die Befragung erfolgte im Median 25 Monate nach der Stammzelltransplantation. Leukämien (n=72), Lymphome (n=29) und CMPN (n=32) waren die häufigsten Grunderkrankungen. Darüber hinaus wurden 10 Patienten mit MDS und 38 Patienten mit anderen Hämoblastosen eingeschlossen. Akute Geschmackssinnesveränderungen unter der Therapie gaben 81% der Patienten an, davon waren bei 67% die Veränderungen schwergradig ausgeprägt und 56% der Patienten beschrieben eine anhaltende Einschränkung bis zum Zeitpunkt der Befragung. Akute TC zeigten eine signifikante Korrelation mit gastrointestinalen Nebenwirkungen unter der Therapie wie höhergradiger Übelkeit (p=.004), Xerostomie (p=.02) und Mukositis (p<.0001) und Folgen der Therapie wie Fatigue (p=.0008), Anorexie (p=.003), und Übelkeit (p<.0001) in jeweils intensiverer Ausprägung. Auch die anhaltenden TC zeigten einen signifikanten Zusammenhang zu Therapiefolgen, darüber hinaus aber auch zur Applikation von Immunsuppressiva (p=.04), hierunter v.a. Steroide (p=.02) und Tacrolimus (p=.001), nicht jedoch zum Auftreten einer GVHD (akute GVHD: p=.18; chronische GVHD: p=.31). Hinsichtlich der Remission von Geschmackssinnesveränderungen zeigte sich bei autolog transplantierten Patienten eine schnellere und v.a. komplette Besserung bis maximal ein Jahr nach PBSCT. Nach allogener Transplantation waren die TC langsamer rückläufig und persistierten bei einem Teil der Patienten noch über Jahre hinweg (p=.005). Geruchssinnesveränderungen während der akuten Therapiephase lagen bei 54% der Patienten vor (hiervon 43% mit schwergradiger Ausprägung). Etwa ein Drittel (36%) schilderte anhaltende Störungen der Geruchsempfindung. Auch akute SC gingen signifikant mit stärker ausgeprägten Therapienebenwirkungen (Übelkeit: p=.02; Erbrechen: p=.02; Xerostomie: p=.002) und Therapiefolgen (Fatigue: p=.003; Übelkeit: p=.004; Erbrechen: p=.02) einher. Anhaltende SC zeigten nur wenige signifikante Korrelationen wie mit höhergradig ausgeprägter Xerostomie unter Therapie (p=.007) und fehlender Remission der Xerostomie nach Therapieende (p=.03). Ein besonderes Augenmerk wurde auch auf die Veränderungen des Körpergewichts unter der Therapie und nach dem Therapieende gelegt. Der stärkste Gewichtsverlust trat im Zeitraum zwischen 50 und 100 Tagen nach PBSCT auf. Eine signifikante Korrelation konnte sowohl zwischen akuten als auch anhaltenden TC und dem Verlust von Körpergewicht aufgezeigt werden. Stärker ausgeprägte akute TC gingen mit einem größeren Gewichtsverlust einher. Gewichtsverlust unter ausgebliebenen oder leichtgradigen TC zeigte eine bessere Remissionstendenz als unter mittel- bis hochgradigen TC (p allerdings nicht signifikant). Andere Studien belegen ebenfalls den Zusammenhang von TSC mit oralen Nebenwirkungen wie Übelkeit, Mukositis oder Anorexie. Allerdings erfolgte in anderen Studien meist nur der Einschluss von Patienten nach Behandlung mit konventioneller Chemotherapie, während in unserer Studie speziell das Kollektiv nach Hochdosis-Chemotherapie und PBSCT untersucht worden war. So ließe sich auch erklären, dass anders als in früheren Arbeiten in unserem Kollektiv keine vollständige Remission der TC verzeichnet werden konnte. Es müssen jedoch auch Einschränkungen unserer Arbeit genannt werden: So war der Rücklauf der Fragebögen mit 62% deutlich eingeschränkt, Fragen zu Geschmacks- oder Geruchssinnesänderungen bezogen sich nicht auf einen zuvor genau definierten Zeitpunkt und einige mögliche Einflussfaktoren wie Depression und Infektion/Sepsis hinsichtlich TSC oder hochkalorische Kost und parenterale Ernährung hinsichtlich Gewichtsverlust wurden nicht oder nur unzureichend erfasst. Ein longitudinales Studiendesign hätte hier ggf. bessere Daten liefern können. Dennoch konnte dargelegt werden, in welchem hohen Ausmaß TSC unter und nach der Therapie mit HD-Chemotherapie und PBSCT auftreten. Eine dosisreduzierte Konditionierung kann diese Nebenwirkung kaum mildern. Nach alloPBSCT ist das Risiko erhöht an bleibender Einschränkung der Geschmackswahrnehmung zu leiden. Eine Anpassung der Immunsuppression könnte unter Umständen das Auftreten von TSC mildern, wobei die Behandlung der Grunderkrankung stets im Vordergrund steht. Weiterführende Untersuchungen könnten Ergebnisse liefern, durch welche die Therapie der Grunderkrankung und der unerwünschten Nebenwirkungen bzw. Komplikationen ggf. angepasst werden könnte

Metal-organic framework nanofibers via electrospinning

A hierarchical system of highly porous nanofibers has been prepared by electrospinning MOF (metal-organic framework) nanoparticles with suitable carrier polymers. Nitrogen adsorption proved the MOF nanoparticles to be fully accessible inside the polymeric fibers. © 2011 The Royal Society of Chemistry

Enhanced cardiovascular pressor reactivity to norepinephrine in mild renal parenchymal disease

Enhanced cardiovascular pressor reactivity to norepinephrine in mild renal parenchymal disease. The cardiovascular pressor responsiveness to infused norepinephrine (NE) or angiotensin II (AII) as related to endogenous plasma NE or renin levels was assessed in 20 patients with mild parenchymal kidney disease (plasma creatinine 2.20 ± 0.58 mg/dl, ± SEM) and in 20 normal subjects approximately matched for sex and age. The two groups did not differ significantly in mean body weight, heart rate, blood volume, plasma electrolytes, exchangeable or urinary sodium, plasma aldosterone, epinephrine and renin levels, or AII threshold or pressor doses. Basal (including pre-infusion) plasma NE levels, the relationship between plasma NE measured during NE infusion and the corresponding NE infusion rate, as well as the total plasma clearance of NE (5.0 ± 0.8 vs. 5.5 ± 0.5 liter/min) also did not differ significantly between the two groups. In contrast, the threshold or pressor doses of infused NE decreased significantly in the patients with kidney disease (94 ± 11 vs. 134 ± 14 ng/kg/min and 21 ± 3 vs. 40 ± 7 ng/ kg/min; P < 0.05). Moreover, based on analysis of covariance, the individual pressor doses as related to basal plasma NE levels were distributed differently (P < 0.01) between the patients and normal subjects. These findings suggest that the kinetics of plasma NE are unaltered largely in early stage kidney disease. However, such patients tend to develop an exaggerated pressor responsiveness to NE in the presence of normal plasma NE levels. This disturbance may favor the development of hypertension.Stimulation de la réactivité pressive cardiovasculaire à la noradrénaline dans les néphropathies modérées. La réponse pressive cardiovasculaire après perfusion de noradrénaline (NE) ou d'angiotensine II (AII) en fonction des concentrations endogènes de NE ou de rénine plasmatiques a été étudiée chez 20 malades ayant une maladie rénale parenchymateuse modérée (créatininémie 2,20 ± 0,58 (± SEM) mg/dl) et chez 20 sujets normaux d'âge et de sexe voisins. Les deux groupes ne différaient pas significativement par le poids corporel moyen, le rythme cardiaque, le volume sanguin, les électrolytes plasmatiques, le sodium échangeable ou urinaire, l'aldostérone plasmatique, les niveaux d'adrénaline et de rénine, ou les doses seuils ou pressives d'All. Les concentrations plasmatiques de NE basales (y compris les valeurs avant perfusion), la relation entre la NE plasmatique mesurée pendant la perfusion de NE et la vitesse de perfusion de NE correspondante, ainsi que la clearance plasmatique totale de NE (5,0 ± 0,8 contre 5,5 ± 0,5 1/ mn) ne différaient également pas entre les deux groupes. A l'inverse, les doses seuils ou pressives de NE perfusées étaient significativement diminuées chez les malades ayant une néphropathie (94 ± 11 contre 134 ± 14 ng/kg/mn et 21 ± 3 contre 40 ± 7 ng/kg/mn; P < 0,05). En outre, par analyse de covariance, les doses pressives individuelles en fonction des concentrations plasmatiques basales de NE étaient distribuées différemment (P < 0,01) entre les malades et les sujets normaux. Ces résultats suggèrent que la cinétique de la NE plasmatique est en grande partie inchangée au cours des néphropathies au stade initial. Cependant les malades tendent à développer une réponse pressive exagérée à la NE en présence de concentrations plasmatiques de NE normales. Cette anomalie pourrait favoriser le développement d'une hypertension

Sinusoidal small-signal (AC) and steady-state (DC) analysis of large-area solar cells

Beside fabrication challenges, efficiency loss factors of solar cells such as shunts and an increasing series resistance caused by the sheet resistance of the electrodes, are issues to be tackled when scaling novel photovoltaic devices up from laboratory to industrial size. We present a FEM (Finite Element Method) software that supports the upscaling process from small- to large-area devices. Considering Ohm’s law in the top and bottom electrodes, which are coupled by a vertical current, the software solves for the electric potential distribution in the 2D electrode domains. In addition to steady-state simulations, we introduce a small-signal analysis that allows us to compute the influence of resistive electrodes and defects on the frequency-dependent impedance response. Herein, we describe the implemented numerical model for the AC (alternating current) mode. The steady-state model was validated with measurements using monocrystalline silicon solar cells of several sizes and one cell was intentionally shunted with a laser to demonstrate the fingerprints of these defects in the DC (direct current) and AC response. In a further step, we verify the numerical simulation of the AC model with an analytical solution to a one-dimensional AC model for a simplistic quadratic domain and linearized coupling law. Overall, the presented AC model is able to reproduce and predict the behavior of the measurements of the original and later shunted silicon solar cell. Thereby we have demonstrated that the presented AC model is a powerful tool to study devices in the frequency domain which complements characterization in steady-state

Structural and electrophysiological determinants of atrial cardiomyopathy identify remodeling discrepancies between paroxysmal and persistent atrial fibrillation

Background: Progressive atrial fibrotic remodeling has been reported to be associated with atrial cardiomyopathy (ACM) and the transition from paroxysmal to persistent atrial fibrillation (AF). We sought to identify the anatomical/structural and electrophysiological factors involved in atrial remodeling that promote AF persistency. Methods: Consecutive patients with paroxysmal (n = 134) or persistent (n = 136) AF who presented for their first AF ablation procedure were included. Patients underwent left atrial (LA) high-definition mapping (1,835 ± 421 sites/map) during sinus rhythm (SR) and were randomized to training and validation sets for model development and evaluation. A total of 62 parameters from both electro-anatomical mapping and non-invasive baseline data were extracted encompassing four main categories: (1) LA size, (2) extent of low-voltage-substrate (LVS), (3) LA voltages and (4) bi-atrial conduction time as identified by the duration of amplified P-wave (APWD) in a digital 12-lead-ECG. Least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) and logistic regression were performed to identify the factors that are most relevant to AF persistency in each category alone and all categories combined. The performance of the developed models for diagnosis of AF persistency was validated regarding discrimination, calibration and clinical usefulness. In addition, HATCH score and C2HEST score were also evaluated for their performance in identification of AF persistency. Results: In training and validation sets, APWD (threshold 151 ms), LA volume (LAV, threshold 94 mL), bipolar LVS area < 1.0 mV (threshold 4.55 cm$^2$) and LA global mean voltage (GMV, threshold 1.66 mV) were identified as best determinants for AF persistency in the respective category. Moreover, APWD (AUC 0.851 and 0.801) and LA volume (AUC 0.788 and 0.741) achieved better discrimination between AF types than LVS extent (AUC 0.783 and 0.682) and GMV (AUC 0.751 and 0.707). The integrated model (combining APWD and LAV) yielded the best discrimination performance between AF types (AUC 0.876 in training set and 0.830 in validation set). In contrast, HATCH score and C2HEST score only achieved AUC < 0.60 in identifying individuals with persistent AF in current study. Conclusion: Among 62 electro-anatomical parameters, we identified APWD, LA volume, LVS extent, and mean LA voltage as the four determinant electrophysiological and structural factors that are most relevant for AF persistency. Notably, the combination of APWD with LA volume enabled discrimination between paroxysmal and persistent AF with high accuracy, emphasizing their importance as underlying substrate of persistent AF

Electro-thermal model for lock-in infrared imaging of defects in perovskite solar cells

The production of uniform layers without defects is crucial for the efficient upscaling of perovskite solar cells. To understand the origin of defects and their impact on efficiency, we compare steady-state (DC) and alternating current (AC) measurements with simulation results obtained by an electro-thermal 2D+1D finite element method (FEM) implemented in the software Laoss. The software supports the upscaling process from small- to large-area devices by solving for the potential and temperature distribution in 2D top and bottom electrode domains, which are coupled by a vertical 1D coupling law. Recently, we extended this FEM model to the frequency domain in order to study both DC and AC characteristics of solar cells. Here, we report on the extension of this frequency-dependent FEM model to the thermal domain, allowing us to calculate amplitude and phase images of solar cells that are voltagemodulated in the dark. We measured and modelled a screen-printed carbon-based hole-transporter-free perovskite solar cell with a defect, appearing as a hotspot in temperature measurements. In contrast to the traditional DLIT method using a large voltage modulation, we introduce a small-signal DLIT (SS-DLIT) imaging method which our model is capable to reproduce. Fitting thermal AC simulations to measured data, allowed to quantify the defect and examine its behaviour and origin

Correlational analysis for identifying genes whose regulation contributes to chronic neuropathic pain

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Nerve injury-triggered hyperexcitability in primary sensory neurons is considered a major source of chronic neuropathic pain. The hyperexcitability, in turn, is thought to be related to transcriptional switching in afferent cell somata. Analysis using expression microarrays has revealed that many genes are regulated in the dorsal root ganglion (DRG) following axotomy. But which contribute to pain phenotype versus other nerve injury-evoked processes such as nerve regeneration? Using the L5 spinal nerve ligation model of neuropathy we examined <b><it>differential </it></b>changes in gene expression in the L5 (and L4) DRGs in five mouse strains with contrasting susceptibility to neuropathic pain. We sought genes for which the degree of regulation correlates with strain-specific pain phenotype.</p> <p>Results</p> <p>In an initial experiment six candidate genes previously identified as important in pain physiology were selected for in situ hybridization to DRG sections. Among these, regulation of the Na⁺channel α subunit <it>Scn11a </it>correlated with levels of spontaneous pain behavior, and regulation of the cool receptor <it>Trpm8 </it>correlated with heat hypersensibility. In a larger scale experiment, mRNA extracted from individual mouse DRGs was processed on Affymetrix whole-genome expression microarrays. Overall, 2552 ± 477 transcripts were significantly regulated in the axotomized L5DRG 3 days postoperatively. However, in only a small fraction of these was the degree of regulation correlated with pain behavior across strains. Very few genes in the "uninjured" L4DRG showed altered expression (24 ± 28).</p> <p>Conclusion</p> <p>Correlational analysis based on in situ hybridization provided evidence that differential regulation of <it>Scn11a </it>and <it>Trpm8 </it>contributes to across-strain variability in pain phenotype. This does not, of course, constitute evidence that the others are unrelated to pain. Correlational analysis based on microarray data yielded a larger "look-up table" of genes whose regulation likely contributes to pain variability. While this list is enriched in genes of potential importance for pain physiology, and is relatively free of the bias inherent in the candidate gene approach, additional steps are required to clarify which transcripts on the list are in fact of functional importance.</p

Die Zukunft der Regionen in Nordrhein-Westfalen gestalten: Eine gemeinsame Aufgabe von Regionalplanung und Regionalentwicklung

In NRW haben sowohl die Regionalplanung als auch integrierte Ansätze der Regionalentwicklung, wie z.B. die REGIONALE NRW, eine lange Tradition. Das bisherige Nebeneinander soll im Sinne eines besseren Zusammenwirkens von Regionalplanung und Regionalentwicklung mit dem Ziel eines "guten Raumzustandes" überwunden werden. Elemente einer neuen Praxis könnten etwa ein "Brückendokument" (z.B. Raumbild) zur Vermittlung zwischen Regionalplanung und -entwicklung sowie eine eigenständig handlungsfähige organisatorische Verankerung des Prozessmanagements sein. Unabdingbar dafür sind eine entsprechende politische Legitimation und ein Wille zur regionalen Zusammenarbeit.In NRW, both regional planning and integrated approaches to regional development, such as the REGIONALE NRW, have a long tradition. These two fields have previously existed in parallel, a situation that should be overcome through the better interaction of regional planning and regional development with the goal of creating "good spatial conditions". Elements of a new practice approach could include a "bridging document" (e.g. spatial vision) to mediate between regional planning and development, and also independent, empowered and organisationally anchored process management. Indispensable here are the appropriate political legitimacy and a will for regional cooperation

The Proper Dissipative Extensions of a Dual Pair

Let A and B be dissipative operators on a Hilbert space H and let (A,B) form a dual pair, i.e. A ? B*, resp. B ? A*. We present a method of determining the proper dissipative extensions C of this dual pair, i.e. A ? C ? B* provided that D(A) ? D(B) is dense in H. Applications to symmetric operators, symmetric operators perturbed by a relatively bounded dissipative operator and more singular differential operators are discussed. Finally, we investigate the stability of the numerical range of the different dissipative extensions