Biogenesis of the primary cilium

Rzęski pierwotne, struktury zbudowane na bazie cytoszkieletu mikrotubularnego, występują na powierzchni niemal wszystkich komórek ssaczych. Dzięki licznym receptorom błonowym, rzęski pierwotne pośredniczą w odbieraniu i przekazywaniu bodźców ze środowiska do wnętrza komórki, i tym samym odgrywają niezwykle ważną rolę w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu większości tkanek i narządów. Tworzenie rzęski (ciliogeneza) to złożony, wieloetapowy i wielopoziomowo regulowany proces ściśle związany z cyklem komórkowym. Mutacje w genach kodujących białka strukturalne lub odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie rzęsek, jak również, regulujące przebieg ciliogenezy są przyczyną ich dysfunkcji, prowadzącej w efekcie do wielonarządowych chorób zwanych ciliopatiami.Cilia are highly specialized, microtubule-based protrusions, extended on cell surface in almost all mammalian cell types. They function as cell antennae that receive and transmit signals from the environment to the cell body. Cilia formation, so-called ciliogenesis is strictly controlled at multiple levels by a number of proteins, and correlated with the cell cycle progression. Cilia dysfunctions cause a wide range of human diseases, called ciliopathies. Moreover, ciliary defects may lead to obesity and cancer. In this article, we summarize current knowledge concerning cilia function and structure, regulation of ciliogenesis, and the most important signaling pathways and diseases affected by cilia dysfunction

Motile cilia - from ultrastructure to function

Rzęski są strukturami zachowanymi w toku ewolucji, występującymi u większości Eukaryota. Ze względu na strukturę i pełnione funkcje wyróżnia się dwa typy rzęsek: nieruchome rzęski pierwotne, tworzone w fazie spoczynkowej cyklu komórkowego oraz rzęski ruchome. Rzęski pierwotne są odpowiedzialne za odbieranie i przekazywanie sygnałów ze środowiska do wnętrza komórki, natomiast rzęski ruchome umożliwiają ruch pojedynczych komórek, a w organizmach wielokomórkowych, w tym u człowieka, przemieszczanie wydzielin lub drobin wzdłuż powierzchni komórek nabłonka wyścielającego m.in. drogi oddechowe, jajowód i komory mózgowia. Szkielet obu typów rzęsek, tzw. aksomena, zbudowany jest z dziewięciu obwodowych par mikrotubul. Rzęski ruchome mają dodatkowo dwie mikrotubule centralne, które wraz z przyłączonymi do nich kompleksami białkowymi tworzą kompleks pary centralnej, oraz makrokompleksy białek przyłączone do mikrotubul obwodowych. Makrokompleksy te są rozmieszczone periodycznie wzdłuż mikrotubul obwodowych, tworząc wzór powtarzający się co 96 nm. W każdym powtórzeniu znajdują się cztery zewnętrzne ramiona dyneinowe, siedem wewnętrznych ramion dyneinowych, trzy promienie łączące, po jednym kompleksie N-DRC i MIA, oraz inne, mniejsze kompleksy. Skoordynowane działanie tych makrokompleksów jest niezbędne do prawidłowego ruchu rzęsek.Cilia are highly evolutionarily conserved structures, assembled by most of the eukaryotic cells. Because of the differences in the ultrastructure and function, cilia are divided into two categories: immotile primary cilia that function as antennae and receive signals from the environment and transmit them into the cell, and motile cilia, which enable motility of the single cell. In multicellular organisms including humans the coordinated beating of motile cilia shifts fluids or particles along the surface of the cell in the respiratory tracks, Fallopian tube or brain ventricles. Both primary and motile cilia are supported by a microtubular skeleton, the axoneme, composed of nine periph- eral microtubule doublets. Additionally, motile cilia have a pair of central microtubules with their appendages, the so-called central pair (CP) complex, and macrocomplexes that are periodically attached to the microtubules of the peripheral doublets forming a specific pattern along the microtubules that repeats every 96 nm. The 96-nm repeat contains 4 outer and 7 inner dynein arms, 3 radial spokes, a single nexin-dynein regulatory complex and a modifier of inner arms as well as other minor complexes. The coordinated action of these macrocomplexes is indispensable for proper cilia beating

Tubulin posttranslational modifications

Zarówno wolna tubulina, jak i tubulina wbudowana w mikrotubule może być modyfikowana potranslacyjnie poprzez przyłączenie różnorodnych grup funkcyjnych. Wśród kilkunastu zidentyfikowanych modyfikacji α- i β-tubuliny, przynajmniej niektóre zmiany potranslacyjne, jak acetylacja, detyrozynacja czy glutamylacja są zachowane w toku ewolucji od pierwotniaków do człowieka. Modyfikacje potranslacyjne tworzą specyficzny wzór na powierzchni mikrotubul, nazwany kodem tubulinowym, który jest rozpoznawany i "interpretowany" przez białka oddziałujące z mikrotubulami. W efekcie modyfikacje potranslacyjne tubuliny wpływają zarówno bezpośrednio na właściwości mikrotubul, jak i pośrednio, przez białka towarzyszące mikrotubulom. Poziom modyfikacji potranslacyjnych tubuliny na poszczególnych mikrotubulach jest zróżnicowany i zależy od rodzaju tworzonych struktur mikrotubularnych oraz typu komórek. Dodatkowo, poziom modyfikacji potranslacyjnych tubuliny może zmieniać się zależnie od stadium cyklu komórkowego lub stopnia zróżnicowania komórki. Intensywne badania prowadzone w ciągu ostatnich lat zaowocowały odkryciem kluczowych enzymów modyfikujących α- i β-tubulinę oraz częściowo, mechanizmu ich działania. Nadal jednak jesteśmy dalecy od pełnego zrozumienia roli modyfikacji potranslacyjnych mikrotubul w regulacji procesów komórkowych.Both, free tubulin and tubulin incorporated into microtubules can be extensively posttranslationally modified. Among numerous identified modifications of α- and β-tubulin, at least some modifications such as acetylation, detyrosination or glutamylation are highly evolutionarily conserved from protists to man. The posttranslational modifications of tubulin form a specific pattern on the microtubule surface, called a tubulin code, that is recognized and interpreted by microtubule interacting proteins. Thus, tubulin posttranslational modifications can affect the microtubule properties, both directly and indirectly, by regulating the interactions with microtubule associated proteins. The level of the tubulin posttranslational modifications vary on different types of microtubules and depends upon the type of the microtubular structures and the cell type. Additionally, the levels of tubulin modifications can change during the cell cycle and cell differentiation. The extensive studies carried out during the last years resulted in a discovery of some of the key enzymes that modify α- and β-tubulin as well as partial understanding of the mechanisms of their action. However, despite all the efforts we are still far from the full understanding of the significance of the microtubule posttranslational modifications in the regulation of cellular processes