Recent developments in diagnostics and monitoring of tyrosine kinase inhibitors treatment response of chronic myeloid leukemia

Techniques of molecular biology are of key importance in diagnostics and monitoring of tyrosine kinase inhibitors (TKIs) treatment response of chronic myeloid leukemia (CML). Although much has already been achieved in this field, new prognostic factors and developments in laboratory methods are constantly emerging.Halving time is a new prognostic factor defined as the rate of BCR-ABL1 decline from baseline, assessed by estimating the number of days over which BCR-ABL1 halved. Among patients with >10% BCR-ABL1 at 3 months of therapy with TKI, the poorest-risk group can be distinguished by the slow rate of BCR-ABL1 decline from baseline. More common use of techniques, such as the whole exome sequencing and transcriptome sequencing will enable assessment of patients’ genetic variation at diagnosis and may contribute to a prognostic score that will allow for optimization of therapy. Digital PCR built on traditional PCR provides highly sensitive absolute quantification of BCR-ABL1 transcript level without the need for standard curves and could further improve the treatment results in patients with CML

Postępy w leczeniu samoistnego włóknienia szpiku

Primary myelofibrosis (PMF) harbors the worst prognosis among the Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms. The most important clinical issues in thecourse of this disorder are: progressive fibrosis of the bone marrow, splenomegaly and systemicsymptoms. The current clinical management has limited efficacy and is largely palliative.Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is currently the only therapeutic approachpotentially curative, but it is complicated by relatively high treatment-related mortality andmorbidity. Among other drugs that are currently in clinical trials for PMF, pomalidomide andthree JAK-2 inhibitors (CYT387, TG101348 and INCB018424) appear to be the most promisingcompounds due to their effectiveness suggested by the preliminary results. Introduction ofJAK-2 inhibitors for management of PMF resultes in the significant improvement in reductionof splenomegaly and systemic symptoms and, moreover, may further improve the outcomeof patients with PMF.Samoistne włóknienie szpiku (PMF) jest najgorzej rokującym schorzeniem spośród przewlekłychnowotworów mieloproliferacyjnych bez chromosomu Filadelfia. Do najważniejszych problemówklinicznych w przebiegu tej choroby należą postępujące włóknienie szpiku, powiększenie śledzionyi objawy ogólne. Dotychczasowe leczenie ma jedynie charakter paliatywny i ograniczoną skuteczność.Allogeniczne przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych jest jedyną opcjąterapeutyczną stwarzającą szansę na wyleczenie, jednak zastosowanie tej metody jest ograniczonestosunkowo wysoką śmiertelnością okołoprzeszczepową i dużym odsetkiem powikłań.Spośród wielu substancji będących w fazie badań klinicznych dobrą skutecznością u chorychna PMF wyróżniają się pomalidomid i trzy inhibitory kinazy JAK-2 (CYT387, TG101348i INCB018424). Wdrożenie do terapii PMF inhibitorów kinazy JAK-2 przyniosło istotnąpoprawę w zakresie zmniejszenia rozmiarów powiększonej śledziony oraz znacznego ograniczenianasilenia objawów ogólnych, a także stworzyło nadzieję na poprawę skuteczności leczeniatego nowotworu

Aktualne miejsce nilotynibu i dazatynibu w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej

Tyrosine kinase inhibitors (TKI) have revolutionized the practise of treatment of chronic myeloid leukemia. The emergence of resistance to imatinib – first TKI – has led to the development of second-generation TKI's (2GTKI). Nilotinib and dasatinib are 2GTKI's routinely used in the tretament of CML patients intolerant or resistant to imatinib since couple of years. The approval of nilotinib and dasatinib in newly diagnosed chronic-phase CML patients was granted based on the results of studies comparing 2GTKI's with imatinib used in the first-line setting. More patients treated up-front with nilotinib or dasatinib reach early molecular response, and deep molecular response (DMR), which is achieved quicker than under imatinib therapy. The achievement of EMR increases the chance for major molecular response and may prolong progression-free and overall survival. DMR is one of the key eligibility criteria to TKI – discontinuation trials. Considering the current goal of CML therapy, reducing the time of exposure to adverse drug reactions and health economic aspects, the early achievement of DMR with the use of 2GTKI and subsequently discontinuation of therapy seems to be a reasonable and safe treatment strategy for substantial proportion of patients

Advances in therapy of patients with chronic myelogenous leukemia

Wyniki badań klinicznych nad skutecznością inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) II generacji w porównaniu z imatynibem zastosowanych w pierwszym rzucie leczenia chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (CML) wskazują na ich większą skuteczność we wczesnym osiąganiu głębokich odpowiedzi molekularnych — kluczowego kryterium kwalifikacji do badań nad zaprzestaniem leczenia, w większym stopniu obniżają także ryzyko progresji do fazy akceleracji lub kryzy blastycznej. Ich podawanie w I linii leczenia nie wiąże się natomiast z przedłużeniem przeżycia całkowitego w porównaniu z leczeniem imatynibem. Znacznie poprawiły się wyniki leczenia chorych opornych na stosowane dotychczas TKI za sprawą zarejestrowanego inhibitora III generacji — ponatynibu — aktywnego także u chorych z mutacją T315I. Stosowanie tego leku wymaga jednak ostrożności ze względu na istniejący profil toksyczności i ryzyko wywoływania niedrożności naczyń tętniczych i żylnych. Wyniki badań nad zaprzestaniem leczenia TKI sugerują, że możliwe jest uzyskanie długotrwałej odpowiedzi wolnej od konieczności ponownego wdrożenia terapii (TFR) u części chorych z głęboką odpowiedzią molekularną. Trwają badania nad określeniem optymalnej długości czasu poprzedzającego leczenie TKI, pozostawania w odpowiedzi molekularnej, jej głębokości oraz biomarkerów służących identyfikacji grupę z największą szansą na długotrwałą TFR. Dodatkowe zaburzenia cytogenetyczne, tak zwane major route, redukcję ilości transkryptu BCR/ABL1 do mniej niż 10% po 3 i do mniej niż 1% po 6 miesiącach leczenia TKI oraz czas 50-procentowej redukcji ilości transkryptu BCR/ABL1 zidentyfikowano jako nowe czynniki prognostyczne. Analiza danych ze szwedzkiego rejestru chorych na CML połączonego z rejestrem chorych na nowotwory wskazuje, że u chorych na CML leczonych TKI istnieje o 50% wyższe ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów niż w zdrowej populacji.Clinical trials suggest that patients treated up-front with second generation tyrosine kinase inhibitors (TKI) have increased chances for achieving rapid and deep molecular responses to therapy; this being a key criterion for discontinuation studies, thus reducing the risk of progression to accelerated phase or blast crisis as compared to imatinib. To date however, outcomes for all second generation TKIs are no different in overall survival than to imatinib. On the other hand administering ponatinib, a third generation TKI, demonstrates improved outcomes in patients resistant to other TKI therapies including those with the T315I ABL mutation, however this drug should be used with caution due to its toxicity profile and the risks of blood clots and occluded arteries and veins. Prospective trials suggest that TKI therapy may be safely and successfully discontinued leading to durable treatment-free remission (TFR) in a proportion of CML patients with deep and sustained molecular responses. Yet to be determined from ongoing studies, are the optimal durations of initial TKI therapy and deep molecular responses before TKI cessation, together with those biomarkers identifying patients with the highest chances of achieving prolonged TFR. Novel prognostic factors were found to be major-route, ‘additional cytogenic aberrations’ detected at diagnosis, reduced BCR/ABL1 transcript levels to < 10% at 3 months and to < 1% at 6 months along with the BCR/ABL1 transcript level halving time. Data analysis from cross linking patients from the Swedish CML register with the Swedish Cancer Register indicates that CML patients have a 50% increased risk of developing a second malignancy compared to a normal control population

Skuteczne odstawienie nilotynibu po niepowodzeniu terapii imatynibem

Successful treatment of chronic myelogenous leukemia (CML) with tyrosine kinase inhibitors (TKI) is nowadays likely to result in near-normal life expectancy. Nowadays, the treatment-free remission (TFR) is becoming more and more often a therapeutic goal for both hematologist and his patient. TKI discontinuation and maintenance of TFR is feasible in circa 40–50% of CML patients who achieved stable deep molecular response (DMR). Here, we present a patient with CML, who was switched to nilotinib due to imatinib therapy failure. After a few years of sustaining DMR nilotinib was discontinued. One year since this decision, the patient has remained in the TFR.Zastosowanie inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) spowodowało zrównanie długości życia chorych z czasem przeżycia oczekiwanym w zdrowej populacji. Obecnie, coraz częściej, celami terapeutycznymi, do których dążą zarówno lekarz hematolog, jak i jego pacjent jest odstawienie TKI i utrzymanie tak zwanej remisji wolnej od leczenia (TFR). Jest to możliwe w 40–50% przypadków u chorych na CML, którzy osiągnęli stabilną głęboką odpowiedź molekularną (DMR). Poniżej przedstawiono opis przypadku pacjentki z CML, u której z powodu niepowodzenia terapii imatynibem wdrożono leczenie nilotynibem. Po kilku latach utrzymującej się stabilnej DMR nilotynib odstawiono. Ponad rok od tej decyzji pacjentka pozostaje w TFR

Utrata całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej po odstawieniu nilotynibu

The achievement of treatment-free remission (TFR) became recently a new, important goal of chronic myelogenous leukemia (CML) therapy. The strategy to achieve durable, deep molecular response, and, subsequently, to discontinue tyrosine kinase inhibitor (TKI) is particularly attractive for younger patients, and for those, who experience long-lasting side effects that reduce substantially the quality of life. The results of many clinical trials suggest that approximately 50% of patients can achieve durable TFR. In the remaining patients, loss of major molecular response (and less frequently complete cytogenetic response [CCyR]) is the cause of treatment reintroduction. Discontinuation of TKI is considered a safe procedure. No disease progressions or deaths caused by treatment discontinuation were noted so far. Here, we present a case of a patient who lost a CCyR after discontinuation of nilotinib. The reintroduction of nilotinib resulted in the rapid achievement of CCyR and DMR (MR4).Osiągnięcie remisji wolnej od leczenia (TFR) stało się w kilku ostatnich latach nowym, ważnym celem terapii chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (CML). Doprowadzenie do długotrwałej i głębokiej remisji molekularnej, a następnie próba odstawienia inhibitora kinaz tyrozynowych (TKI) jest strategią szczególnie atrakcyjną dla młodszych chorych oraz tych, u których stosowane TKI wywołują przewlekłe działania niepożądane znacząco obniżające jakość życia. Wyniki wielu badań klinicznych wskazują na możliwość uzyskania trwałej TFR u około 50% chorych. U pozostałych dochodzi do utraty większej odpowiedzi molekularnej (rzadziej do utraty całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej [CCyR]), co stanowi wskazanie do ponownego wdrożenia leczenia. Procedurę uznaje się za całkowicie bezpieczną. W toku prowadzonych badań nie odnotowano progresji ani zgonu spowodowanego odstawieniem TKI. Poniżej zaprezentowano przypadek chorego, u którego doszło do utraty CCyR po odstawieniu nilotynibu. Ponowne wdrożenie tego leku szybko doprowadziło do odzyskania CCyR i DMR (MR4)