Ultraschallvokalisationen bei Maus und Ratte - Kommunikative Signale des motivational-affektiven Zustands?

Mäuse und Ratten verfügen über die Fähigkeit, Ultraschallvokalisationen auszusenden. Diese Ultraschallvokalisationen treten in motivational relevanten Kontexten auf. Sie sind für die biopsychologische Forschung von großer Bedeutung, da die Tiere in Abhängigkeit ihres motivational-affektiven Zustandes unterschiedliche Vokalisationen emittieren und somit Einblicke in die Grundlagen von Emotion und Motivation gewähren können. Über die funktionale Bedeutung dieser Ultraschallvokalisationen besteht jedoch Unklarheit. In den vorgelegten Arbeiten sollte daher geprüft werden, inwiefern es sich bei den Ultraschallvokalisationen um kommunikative Signale des motivational-affektiven Zustands handelt. Hierzu wurde zum einen geprüft, welche Bedeutung soziale Faktoren, wie maternale Fürsorge oder An- beziehungsweise Abwesenheit eines Artgenossen, für den Sender, das heißt für die Produktion von Rufen, haben. Zum anderen wurde geprüft, welchen Einfluss die Produktion von Rufen auf den Empfänger hat. Es konnte gezeigt werden, dass sich die erfahrene maternale Pflege auf die Produktion isolations-induzierter Vokalisationen im Jungtier als auch auf die im Erwachsenenalter auftretenden 22-kHz Vokalisationen auswirkt, wohingegen die aktuelle An- beziehungsweise Abwesenheit eines Artgenossen die Emission von 22-kHz Rufen nicht beeinflusst. Die Effekte maternaler Fürsorge sind möglicherweise über Beeinflussung des Aufteretensverhältnisses von aktiven und passiven Bewältigungsstrategien in aversiven Situationen vermittelt. Ferner konnte gezeigt werden, dass obwohl die An- beziehungsweise Abwesenheit eines Artgenossen keinen steigernden Einfluss auf die Produktion von 22-kHz Rufen hat, diese dennoch angst-ähnliches Verhalten beim Empfänger induzieren können. Im Gegensatz zu der durch 22-kHz Rufe induzierten lokomotorischen Inhibition, steigern 50-kHz Rufe die lokomotorische Aktivität und führen zu Annäherungsverhalten. In Übereinstimmung mit den entgegengesetzten Verhaltensreaktion aktivieren 22-kHz Rufe Hirnstrukturen, die an der Regulation von Angst und Furcht beteiligt sind, wohingegen 50-kHz Rufe Strukturen aktivieren, die mit Belohnungsprozessen in Zusammenhang stehen. Die vorgelegten Arbeiten stützen demnach die Hypothese, dass Ultraschallvokalisationen als kommunikative Signale des motivational-affektiven Zustands dienen. Die hier etablierten Verhaltensparadigmen werden es zukünftig ermöglichen die biopsychologischen Grundlagen verschiedener Aspekte von Sozialverhalten zu untersuchen. So kann beispielsweise die durch die Präsentation von 50-kHz Vokalisationen induzierte Verhaltensreaktion der Tiere genutzt werden, um die genetischen und neurochemischen Grundlagen sozialen Annäherungsverhaltens zu beschreiben und so möglicherweise Einblick in die Pathomechanismen von psychischen Störungen gewähren, die durch Defizite im Sozialverhalten gekennzeichnet sind

Effects of Cacna1c Haploinsufficiency and Environmental Impact on Spatial Learning, Cognitive Flexibility and Social Behavior in Rats

Mental disorders affect a great number of people worldwide and are highly debilitating. While genetic and environmental influences are thought to contribute to their etiology, the exact mechanisms are still poorly understood. The psychiatric risk gene CACNA1C codes for the α1c subunit of voltage-gated calcium channels and has been associated with major depression, bipolar disorder, schizophrenia and autism spectrum disorders in genome-wide association studies and was further implicated by clinical studies and those using genetically altered mice. In an effort to elucidate how CACNA1C interacts with environmental influences to confer disorder risk, this dissertation used a newly developed constitutive Cacna1c heterozygous rat model to examine male and female animals in paradigms aimed at cognitive abilities and social behavior, both of which frequently found dysfunctional in neuropsychiatric disorders. In Study I and II, sex-specific effects of Cacna1c haploinsufficiency were discovered on rough-and-tumble play, emission of ultrasonic vocalizations (USV) and behavioral reactions in the USV playback paradigm, indicative of altered salience coding for social stimuli and reduced incentive value of pro-social interactions. For Study III, male and female rats were subjected to spatial learning and relearning on the radial arm maze, as well as to novel object recognition. The same paradigms were applied in Study IV, in which animals were previously exposed to four weeks of either post-weaning social isolation, standard housing or social and physical enrichment during the critical juvenile developmental period. Compared to the prominent social deficits in Study I and II, intact spatial and reversal learning abilities were seen in Cacna1c heterozygous animals with initial perseverative tendencies in males. Enrichment had an overall positive effect on learning and cognitive flexibility, whereas social isolation caused a profound impairment in object recognition, regardless of genotype. Furthermore, deficits observed in heterozygous animals under standard housing conditions were rescued by enriched rearing conditions, in the sense of a gene x environment interaction. Together, this dissertation adds to the growing body of evidence suggesting that a variation in Cacna1c genotype is causally involved in social and cognitive dysfunction as core phenotypes of various neuropsychiatric disorders, yet that individuals harboring genetic risk may benefit from early intervention and positive environmental influence

Effekte der Cacna1c Haploinsuffizienz auf Sozialverhalten und adulte hippocampale Neurogenese bei Ratten

Genomweite Assoziationsstudien liefern überzeugende Hinweise darauf, dass das Risikogen CACNA1C an der Ätiologie der wichtigsten neuropsychiatrischen Störungen wie Depression, bipolare Störung, Autismus und Schizophrenie beteiligt ist. CACNA1C kodiert die porenformende α1c Untereinheit des spannungsabhängigen L-Typ Calciumkanals Cav1.2, der durch die Kontrolle des Calciumeinstroms in die Zelle eine wichtige Rolle bei der Regulation neuronaler Erregbarkeit, synaptischer Plastizität und Genexpression einnimmt. Neuropsychiatrische Störungen weisen hohe Komorbiditätsraten und Überlappungen der Symptombereiche auf. Insbesondere Defizite der sozialen Funktionsfähigkeit und Veränderungen des affektiven Zustands sind häufig zu finden. Außerdem wurden Geschlechtseffekte von CACNA1C auf Prävalenz und psychologische Eigenschaften berichtet, da weibliche Individuen stärker von CACNA1C Mutationen betroffen erscheinen. Genetische Nagetiermodelle bieten einen wichtigen translationalen Ansatz, um grundlegende Pathomechanismen zu untersuchen. Basierend auf Verhaltensstudien an Cacna1c Maus- und Rattenmodellen konnten Defizite des Sozialverhaltens, Abweichungen des Affektzustands und geschlechtsabhängige Effekte auf behaviorale Phänotypen gefunden werden. In dieser Dissertation wurde daher in Studie I ein weibliches haploinsuffizientes Cacna1c Rattenmodell verwendet, um den Einfluss von Cacna1c auf Sozialverhalten und Kommunikation mittels 50-kHz Ultraschallvokalisationen (USV) zu untersuchen. Die Befunde deuten darauf hin, dass die Cacna1c Haploinsuffizienz zu einer reduzierten 50-kHz USV Emission und leichten sozialen Defiziten während der sozialen Interaktion von Weibchen führt, was einen verringerten positiven Affektzustand vermuten lässt. Diverse Bildgebundsstudien konnten CACNA1C Varianten mit Veränderungen des menschlichen Gehirns in Verbindung bringen. Bei Cacna1c Nagetiermodellen wurde eine reduzierte adulte hippocampale Neurogenese festgestellt, die an der Ätiologie neuropsychiatrischer Störungen beteiligt ist. In Studie II wurde daher der Einfluss von Cacna1c auf Neurogeneseprozesse und Hirnmorphologie weiblicher Ratten untersucht. Im Gegensatz zu vorherigen Studien konnte in Studie II kein Einfluss der Cacna1c Haploinsuffizienz auf die adulte hippocampale Neurogenese und Hirnstruktur bei Weibchen gefunden werden. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Cacna1c Haploinsuffizienz mit einem reduzierten positiven Affektzustand und leicht abweichenden Sozialverhalten von weiblichen Ratten assoziiert ist, während die adulte hippocampale Neurogenese und Hirnanatomie nicht durch die partielle Cacna1c Depletion betroffen sind