A Pancreatic Polypeptide-Producing Pancreatic Tumor Causing WDHA Syndrome

We report the case of a 46-year-old female patient with WDHA (watery diarrhea/hypokalemia/achlorhydria) syndrome caused by a pancreatic polypeptide-producing tumor in the head of the pancreas. Whereas VIP and other pancreatic endocrine hormones were in the normal range, only serum levels of pancreatic polypeptide were elevated. Imaging studies identified a pancreatic tumor in the head of the gland. After laparotomy, the tumor of 3 cm in size was enucleated. Final pathology documented a pancreatic endocrine tumor with immunohistochemical staining demonstrating the presence of pancreatic polypeptide. The patient remained cured after a follow-up of more than three years. The present case illustrates that, although rare, WDHA syndrome may be associated with a pancreatic polypeptide-secreting endocrine tumor of the pancreas

Expression of hedgehog signalling pathway in anaplastic thyroid cancer

Abstract The purpose of this work is to study the activation of the hedgehog signalling pathway is associated with tumour progression in various types of cancer, hence the development of specific antagonists raises hope for new therapeutic strategies. Therefore, the expression of hedgehog pathway components in anaplastic thyroid cancer (ATC) and effects of the hedgehog inhibitor Cyclopamine on ATC cells were investigated in this study. Expression of the ligand Sonic Hedgehog (SHh), the transmembrane protein Smoothened (Smo), the receptor Patched (Ptc) and the target gene Gli-1 was evaluated in two ATC cell lines (Hth 74, C643) by RT-PCR and in tumour specimens by immunohistochemistry. The corresponding gene products were examined by western blotting analysis. After treatment with different concentrations of Cyclopamine the time-dependent course of cell viability in ATC cell lines was evaluated by MTT assay. SHh, Smo, Ptc and Gli were clearly expressed on mRNA and protein levels in both cell lines and in tumour samples (41 %SHh, 65 %Smo, 65 %Ptc and 65 %Gli). Treatment with Cyclopamine showed a time-and dose-dependent inhibition of cell numbers with IC50 values between 1 and 4 lM in both cell lines, comparable to other types of cancer. In conclusion, we believe that the hedgehog pathway is expressed in anaplastic thyroid carcinoma specimens and proliferation of ATC cell lines can be influenced by the Hh inhibitor Cyclopamine. Aberrant activation of this pathway might be involved in the aggressive biology of anaplastic cancer and further evaluation regarding a possible clinical impact of pathway inhibition is warranted

Inhibition of heat shock protein 90 with AUY922 represses tumor growth in a transgenic mouse model of islet cell neoplasms

Background: This study was designed to evaluate the role of heat shock protein 90 (HSP90) in tumor progression of murine islet cell tumors. Blockade of HSP90 has recently been proposed as a therapeutic target, but effects in models of islet cell tumors with AUY922, a newly developed HSP90 inhibitor, have not been examined. Material and Methods: The carcinoid cell line BON-1 and the HSP90 inhibitor AUY922 were used to determine effects on signaling and growth in vitro. In vivo transgenic RIP1-Tag2 mice, which develop islet cell neoplasms, were treated with vehicle or AUY922 (25 mg/kg/twice per week) from week 5 until death. The resected pancreata were evaluated macroscopically and microscopically by immunohistochemistry. Quantitative real-time PCR was performed for HSP90 targets with RNA from islets isolated from treated and untreated RIP1-Tag2 mice. Results: HSP90 blockade impaired constitutive and growth factor-induced signaling in vitro. Moreover, HSP90 inhibition attenuated in vitro cell growth in a dose-dependent manner. In vivo, AUY922 significantly reduced tumor volume by 92% compared to untreated controls (p = 0.000), and median survival in the used transgenic mouse model was prolonged (110 vs. 119 days; p = 0.75). Quantitative real-time PCR for downstream target genes of HSP90 demonstrated significant downregulation in the islet cell tumors of RIP1-Tag2 mice treated with AUY922, confirming our ability to achieve effective pharmacologic levels of AUY922 within the desired tissue site in vivo. Conclusion: This is the first study to show that the HSP90 antagonist AUY922 may provide a new option for therapy of islet cell neoplasms

Fast-growing pancreatic neuroendocrine carcinoma in a patient with multiple endocrine neoplasia type 1: a case report

<p>Abstract</p> <p>Introduction</p> <p>Predictive genetic screening and regular screening programs in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 are intended to detect and treat malignant tumors at the earliest stage possible. Malignant neuroendocrine pancreatic tumors are the most frequent cause of death in these patients. However, the extent and intervals of screening in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 are controversial as neuroendocrine tumors are usually slow growing. Here we report the case of a patient who developed a fast-growing neuroendocrine carcinoma within 15 months of a laparoscopic distal pancreatic resection.</p> <p>Case presentation</p> <p>We followed a group of 45 patients with multiple endocrine neoplasia type 1 by an annual screening program in the Department of Visceral, Thoracic, and Vascular Surgery at the University Hospital Marburg in cooperation with the Department of Radiology and the Division of Endocrinology. A man with multiple endocrine neoplasia type 1 who was diagnosed with a recurrent primary hyperparathyroidism underwent a distal pancreatic resection for a non-functional neuroendocrine tumor. In the context of our regular screening program, a large non-functional neuroendocrine tumor was diagnosed in the pancreatic head 15 months after the first pancreatic surgery. Therefore, we performed an enucleation and regional lymph node resection. At histology, the diagnosis of a neuroendocrine carcinoma with one lymph node metastasis was established. There was no evidence of recurrence 9 months after re-operation.</p> <p>Conclusion</p> <p>Fast-growing neuroendocrine tumors are rare in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. The intervals, both postoperative and in newly diagnosed pancreatic lesions, in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 should be reduced to 6 months to establish the early diagnosis of rapidly progressive disease in a small subset of patients.</p

Association between lifestyle factors and headache

Modification of lifestyle habits is a key preventive strategy for many diseases. The role of lifestyle for the onset of headache in general and for specific headache types, such as migraine and tension-type headache (TTH), has been discussed for many years. Most results, however, were inconsistent and data on the association between lifestyle factors and probable headache forms are completely lacking. We evaluated the cross-sectional association between different lifestyle factors and headache subtypes using data from three different German cohorts. Information was assessed by standardized face-to-face interviews. Lifestyle factors included alcohol consumption, smoking status, physical activity and body mass index. According to the 2004 diagnostic criteria, we distinguished the following headache types: migraine, TTH and their probable forms. Regional variations of lifestyle factors were observed. In the age- and gender-adjusted logistic regression models, none of the lifestyle factors was statistically significant associated with migraine, TTH, and their probable headache forms. In addition, we found no association between headache subtypes and the health index representing the sum of individual lifestyle factors. The lifestyle factors such as alcohol consumption, smoking, physical activity and overweight seem to be unrelated to migraine and TTH prevalence. For a judgement on their role in the onset of new or first attacks of migraine or TTH (incident cases), prospective cohort studies are required

Untersuchung zur Beurteilung des präoperativen Behandlungsverlaufs und der postoperativen Entwicklung mit beruflicher Reintegration bei Patienten mit atypischer Claudicatio

In der heutigen Gesellschaft ist die Inzidenz der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit deutlich zunehmend (1). Als Hauptursache ist mit ca. 95% die systemische Arteriosklerose Ursache der Erkrankung. Die verbleibenden ursächlichen Erkrankungen werden unter dem Oberbegriff der ‚atypischen Claudicatio’ zusammengefasst. Insbesondere interessieren das Popliteale Arterielle Entrapment Syndrom (PAES) und die Zystische Adventitia Degeneration (ZAD). Beiden Erkrankungen gemein ist das streng lokalisierte Krankheitsgeschehen. Dies unterscheidet die atypische Claudicatio von der arteriosklerotisch bedingten Claudicatio und macht eine chirurgische kurative Therapie möglich. Die Patientendaten wurden aus dem gesamten Patientenpool der Chirurgischen Abteilung des Klinikums Marburg herausgesucht und die Patienten zur Verlaufskontrolle und Nachuntersuchung eingeladen. Sieben von acht ermittelten Patienten erklärten sich bereit an der Studie teilzunehmen. Auffallend ist eine relativ lange Zeit vom Auftreten der ersten Symptome bis zur tatsächlichen Diagnosestellung der atypischen Claudicatio. Im zeitlichen Verlauf wurden die unterschiedlichsten ambulanten und stationären Fachabteilungen besucht, durchschnittlich 4 Fachabteilungen mit rezidivierenden Vorstellungen, bis zur tatsächlichen Diagnosefindung. Hier entstanden sowohl für die Patienten als auch für das Gesundheitssystem viele unnütze Kosten und Schäden. Ist die richtige Diagnose der atypischen Claudicatio gestellt und ein rasches chirurgisches Therapiekonzept in die Wege geleitet, ist die Erkrankung kurativ behandelbar. Die postoperativen Liegezeiten betrugen durchschnittlich 8 Tage, die operativen Eingriffe werden als Standardeingriffe ohne erhöhtes Risiko eingestuft. Fünf der sieben Patienten beschrieben eine deutliche Besserung der vormals aufgetretenen Symptomatik mit erneuter Aufnahme der vormals betriebenen sportlichen Aktivitäten und beruflicher Reintegration. Letzte erfolgte bei den beiden berufstätigen Patienten innerhalb von höchstens 7 Tagen nach Entlassung aus dem Krankenhaus. In der Nachuntersuchung wurde bei keinem der Patienten ein erneutes Auftreten der Erkrankung fest gestellt. Es kam in allen Fällen zu einer Restitutio ad integrum. Zusammenfassend ist zu sagen, das die atypische Claudicatio in der vorliegenden Arbeit als schwer zu diagnostizieren einzuschätzen ist. Sobald jedoch die richtige Diagnose gestellt ist, ist aufgrund des streng lokalisierten Geschehens eine kurative chirurgische Therapie durchführbar. Dieser operative Eingriff wird heutzutage als Standardeingriff ohne erhöhtes perioperatives Risiko eingeschätzt. Mit dieser Arbeit wollen wir Bedeutung der atypischen Claudicatio hervorheben und ein größeres Bewusstsein für diese, einfach und kurativ zu behandelnde Erkrankung, schaffen

Überlebensraten von Patienten mit chirurgisch resezierten neuroendokrinen Neoplasien des Ileums

Neuroendokrine Neoplasien des Ileums sind seltene submuköse Tumoren. Sie werden häufig in fortgeschrittenen Stadien mit metastatischem Befall der Leber diagnostiziert, wodurch die chirurgischen Möglichkeiten oft begrenzt sind. Die spärliche Datenlage limitiert den heutigen Wissenstand bezüglich des Überlebens und dessen Einflussfaktoren. Die Daten aller Patienten, die zwischen 2000 und 2014 aufgrund eines NEN des Ileums operiert wurden, konnten aus unserer prospektiven Datenbank erhoben werden. Für jeden Patienten wurde Geschlecht, Alter bei Operation, Komorbidität, TNM-Klassifikation, Ki-67%, Symptome bei Diagnose, Somatostatinrezeptor-Szinitgraphie Status, Lymphknoten- und Lebermetastasen, Lymphknoten-Ratio, durchgeführtes OP-Verfahren, Lokalisation des Primarius, Blutgruppe, Rhesus-Faktor und präoperatives CRP erfasst. Darüberhinaus wurde der Zeitpunkt des Follow-Ups nach primärer OP für die noch lebenden Patienten, beziehungsweise der Todeszeitpunkt ermittelt. Insgesamt konnten 125 Patienten identifiziert werden, von denen 106 (88,3%) Patienten im Rahmen der onkologischen Resektion des Primarius Lymphknoten entfernt wurden, sodass die Lymphknoten-Ratio ermittelt werden konnte. Nach einem medianen Follow-Up von 48 Monaten (range 1-157) leben noch 71 Patienten (56,8%) und 47 Patienten (37,6%) sind verstorben. Der Status weiterer 7 Patienten (5,6%) konnte im Follow-Up nicht erhoben werden. Bei 106 der Patienten erfolgte die Entfernung der Lymphknoten im Rahmen der onkologischen Resektion des Primarius, sodass die Lymphknoten-Ratio dieser Patienten ermittelt werden konnte. Ein statistisch signifikanter Unterschied des Überlebens abhängig von der Lymphknoten-Ratio konnte festgestellt werden. Die noch lebenden Patienten (Gruppe 1) haben eine mittlere Lymphknoten-Ratio von 0.158, die der verstorbenen Patienten (Gruppe 2) beträgt 0.448 (p=0.000). Zwischen Gruppe 1 und 2 zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied bezuüglich Tumorlokalisation, OP-Verfahren und Symptomen bei Diagnose. Lokalisierte und regional begrenzte ileojejunale NENs haben eine exzellente Prognose nach chirurgischer Behandlung. Die Lymphknoten-Ratio ist ein neu entdeckter Prognosefaktor in NENs des Ileums und eine radikale Lymphadenektomie sollte durchgeführt werden

Die klinische Bedeutung der Expression von Pancreatic-duodenal homeobox 1 (Pdx1) und Sonic Hedgehog (Shh) in Gastrinomen des Pankreas und des Duodenums

Gastrinome gehören zu den neuroendokrinen Tumoren und sind eine sehr seltene Tumorart. Dies ist sicher in Grund, weshalb Gastrinome zwar schon seit 1955 bekannt und noch immer nicht ausreichend erforscht sind. Ihre Klinik wird als Zollinger-Ellison-Syndrom zusammengefasst, das sporadisch und im Rahmen einer genetischen Erkrankung, dem MEN1-Syndrom, auftreten kann. Patienten leiden nicht nur unter Reflux, Ulcera und Diarrhoen, sie müssen auch die potentielle Metastasierung, die zu 60% stattfindet, fürchten. Heilen lässt sich das ZES nur durch die komplette Resektion der Tumoren, die zu 50 - 70% in der Duodenalwand und zu 30 – 50% im Pankreas liegen. Leider sind bei Erstdiagnose häufig bereits Metastasen vorhanden, die den wichtigsten Prognosefaktor darstellen. Bislang war es nicht möglich, von den Metastasen auf die Lokalisation des Primarius zu schließen, was der Anstoß für diese Arbeit war. Für diese Dissertation stand eine der größten Datenbanken für neuroendokrine Tumore zur Verfügung, die in der Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie der Philipps-Universität Marburg seit 1987 geführt wird. Trotz dieser verhältnismäßig langen Beobachtungsphase konnten bis August 2008 nur 35 Patienten mit einem Gastrinom in die Datenbank aufgenommen werden, wobei nur bei 28 von ihnen ausreichend Gewebe zu Studienzwecken gewonnen werden konnte; davon waren 15 Tumore duodenale Gastrinome, 11 pankreatische Gastrinome und 2 waren Lymphknotenmetastasen eines unbekannten Primarius. Dies ist eine sehr kleine Fallzahl verglichen mit anderen Tumorentitäten wie zum Beispiel das Pankreaskarzinom, macht aber noch einmal die Rarität von Gastrinomen deutlich. Die Gewebe der Patienten wurden immunhistochemisch aufgearbeitet und hinsichtlich der Anfärbbarkeit mit dem Transkriptionsfaktor Pdx1 (Pancreatic and Duodenal homeoboX gene 1) und einem Liganden des Hedgehog Signalwegs, Sonic Hedgehog (Shh), untersucht. Pdx1 ist ein Transkriptionsfaktor, der vor allem in der embryonalen Entwicklung des Pankreas eine tragende Rolle spielt und auch im adulten Pankreas noch in den Inselzellen nachweisbar ist, wo er maßgeblich an der Expression von Insulin beteiligt ist. Das PDX1-Gen des Menschen liegt auf Chromosom 13q12.1. Shh liegt auf Chromosom 7q36 und gehört mit Indian Hedgehog (Ihh) und Desert Hedgehog (Dhh) zu den drei Liganden des Hedgehog-Signalwegs, der zu den am besten erforschten Signalwegen des Menschen gehört. Er spielt eine wichtige Rolle in der Zelldifferenzierung und Organogenese und ein Fehler wird mit der Entstehung verschiedener Tumore in Zusammenhang gebracht. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Pdx1 in 100% aller pankreatischen Gastrinome und ihrer Metastasen und in keinem duodenalen Gastrinom nachweisbar war. Shh hingegen war in 100% aller duodenalen und in keinem der pankreatischen Gastrinome zu finden. In beiden Lymphknotenmetastasen unklarer Primarien konnte Shh nachgewiesen werden, so dass postuliert werden kann, dass es sich dabei am ehesten um Metastasen eines duodenalen Gastrinoms gehandelt haben muss. Wir hoffen, dass dieser Umstand in der Zukunft dazu führen kann, dass Lymphknotenmetastasen eines unklaren Primarius sicher einem Ursprungsorgan zugeordnet werden können, was auf die Invasivität der chirurgischen Therapie einen immensen Einfluss haben könnte. Ein Problem dieser Arbeit stellt sicher die niedrige Fallzahl dar. Allerdings ist es aufgrund der Seltenheit der Tumoren sehr schwer, deutlich größere Fallzahlen zusammenzutragen

Enalapril als Chemoprävention des duktalen Pankreaskarzinoms im transgenen Tumormausmodell

In Deutschland erkranken jährlich etwa 12.600 Menschen am duktalen Adeno-karzinom des Pankreas, was 3 Prozent aller Krebserkrankungen entspricht (1). Die Gründe für die schlechte Prognose liegen in der späten Diagnosestellung und der aggressiven Tumorzellbiologie. Nur 10 bis 20 Prozent der Patienten haben bei Diagnosestellung einen resektablen Tumor; weniger als 2 Prozent überleben fünf Jahre. Beim resektablen Primärtumor beträgt die mediane Überlebenszeit 10 bis 12 Monate. Mithilfe einer adjuvanten Chemotherapie kann die Überlebenszeit auf bis zu 20 Monate verlängert werden (51). Bei acht von zehn Patienten liegt bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium vor; in diesen Fällen kommen nur noch palliative Maßnahmen in Betracht. Die Überlebenszeit ohne Therapie liegt bei etwa 3 bis 4 Monaten (22). Die Resultate der adjuvanten Radio- und Chemotherapie sowie der intraoperativen Bestrahlung erwiesen sich als nicht zufriedenstellend. Die Transformationsprozesse der Dysplasie-Karzinom-Sequenz des Pankreaskarzinoms wurden auch festgestellt, die als sogenannte Pancreatic Intraepithelial Neoplasias (PanIN) bezeichnet wurde. Ein Tumormausmodell von der Arbeitsgruppe David A. Tuveson zeigte, dass die transgenen Mäuse die ähnliche Dysplasie-Karzinom-Sequenz des Pankreaskarzinoms hatten, die dem humanen Pankreaskarzinom entspricht. Bei Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+;LSL-Trp53R172H/+-Mäusen wird die Progression von PanINs zum invasiven Pankreaskarzinom durch Chemoprävention mit Enalapril verlangsamt oder teilweise gestoppt. In der Behandlungsgruppe mit Eannapril nach 3 und 5 Monaten wird die Progression der PanINs in Pdx-1-Cre;LSL-KrasG12D/+-Mäusen signifikant verzögert(p&lt;0.05). Unsere Ergebnisse zeigten, dass mVEGF (p&lt;0.05) und mRelA (p&lt;0.05) durch Enalapril im invasiven Pankreaskarzinom signifikant runter reguliert wurden (Abb. 26). Unsere Ergebnisse bestätigten die Hemmung der Progression und der Entstehung des Pankreaskarzinoms unter Enalapril