Disease association and comparative genomics of compositional bias in human proteins [version 2; peer review: 2 approved]

Background: The evolutionary rate of disordered protein regions varies greatly due to the lack of structural constraints. So far, few studies have investigated the presence/absence patterns of compositional bias, indicative of disorder, across phylogenies in conjunction with human disease. In this study, we report a genome-wide analysis of compositional bias association with disease in human proteins and their taxonomic distribution. Methods: The human genome protein set provided by the Ensembl database was annotated and analysed with respect to both disease associations and the detection of compositional bias. The Uniprot Reference Proteome dataset, containing 11297 proteomes was used as target dataset for the comparative genomics of a well-defined subset of the Human Genome, including 100 characteristic, compositionally biased proteins, some linked to disease. Results: Cross-evaluation of compositional bias and disease-association in the human genome reveals a significant bias towards biased regions in disease-associated genes, with charged, hydrophilic amino acids appearing as over-represented. The phylogenetic profiling of 17 disease-associated, proteins with compositional bias across 11297 proteomes captures characteristic taxonomic distribution patterns. Conclusions: This is the first time that a combined genome-wide analysis of compositional bias, disease-association and taxonomic distribution of human proteins is reported, covering structural, functional, and evolutionary properties. The reported framework can form the basis for large-scale, follow-up projects, encompassing the entire human genome and all known gene-disease associations

Differential diagnosis of lichen sclerosus et atrophicus and morphea based on clinical, laboratory and histopathological findines in patients of the last five years in A. Sygros Hospital

Morphoea is a chronic connective tissue disease, limited to the skin and subcutaneous tissue, in some cases involving deeper tissues, fascia, and muscle. It is characterized by indurated areas of skin, that are at first faint purple in color but that eventually lose their color centrally leaving many ivory colored areas surrounded by a lilac ring. The surface tends to be smooth and shiny and lacks skin appendages. Morphoea has been divided into numerous morphologic types, which include guttate, plaque type, generalized, linear, deep and keloid forms, all of which are believed to be subcategories of a larger group termed localized scleroderma.Lichen sclerosus et atrophicus (LSA) is a chronic benign condition of the skin affecting both epidermis and dermis. It is characterized by ivory or white, round, shiny, macules or papules that generally aggregate to form plaques. Atrophy and/or sclerosis are hallmarks, and telangiectasia are common.The aetiology of morphoea and LSA is unknown but many authors believe them to be autoimmune in nature.The histopathologic features of morphoea depend on the activity of the disease; in advanced cases atrophy of the epidermis occurs. In the dermis homogeneous, thickened and waxy-appearing collagen bundles with diminished spaces between them extend deep in the subcutis, partially replacing subcutaneous fat. Hair follicles are atrophic and decreased in number. The perivascular inflammatory and interstitial infiltrate of lymphocytes and plasma cells are more or less abundant depending on the disease activity. The elastic fibers are preserved and also present in superficial layers below basement membrane zone, a main histologic feature allowing differentiation from LSA.The histopathologic findings in LSA are usually characteristic and include a varying degree of epithelial thinning, follicular plugging of the rete malpighii, and hydropic degeneration of basal keratinocytes. Varying degrees of intensity of inflammatory infiltrates are present in the dermis. In early cases, infiltrates are mostly, present in the upper dermis showing direct contact with the dermo-epidermal junction, whereas in older lesions they are displaced downwards. Pronounced edema and homogenization of collagen appear alongside the loss of elastic fibbers in the upper demis. At the ultrastructural level, abnormalities of the basic membrane zone are observed, consisting of absence of anchoring fibrils as well as invaginations and reduplications of the basal lamina.Some patients display clinical and histologic features of both morphoea and LSA. Some authors consider these diseases separate entities, and others suggest that LSA is a superficial variant of morphoea. However, the relationship between LSA and morphoea is still a matter of controversy. This study was aimed at comparing, these entities based on clinical, laboratory and histopathologic features.Material and methods The study was conducted by the 1st Department of Dermatology and Venereology of the National University of Athens Medical School. Fifty biopsy specimens from 50 patients were the source of material for this study. Material was collected from department of histopathology of “A. Sygros Hospital”, during a 5-year period. We selected patients for which the diagnosis of the clinical dermatologists, who submitted biopsy specimens, were either morphoea/LSA (differential diagnosis) or LSA, or morphoea. Sections were stained with hematoxylin and eosin.It was investigated the age at onset and the duration of the disease, the clinical and histologic findings, the concurrent conditions, if any and the therapeutical approach. Clinical information was sought on all of the patients from referring dermatologists.Υπήρχαν αρκετές αναφορές στη διεθνή βιβλιογραφία όσον αφορά τη σχέση morphoea και LSA. Άλλοι από τους ερευνητές που μελέτησαν τα δύο νοσήματα μέχρι το 1988 κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι πρόκειται για το ίδιο νόσημα ή ότι το ένα νόσημα αποτελεί ποικιλία του άλλου και άλλοι ότι πρόκειται για ξεχωριστά νοσήματα. Πρόσφατες μελέτες στις οποίες οι ερευνητές χρησιμοποίησαν νεώτερες μεθόδους διάγνωσης όπως υψηλής συχνότητας υπερηχογράφημα, μικροσκόπηση με Laser εστιακής σάρωσης απέδειξαν σε περιπτώσεις ασθενών, που παρατηρούνταν κλινικές και ιστολογικές ομοιότητες morphoea και LSA, ότι επρόκειτο για το ένα ή το άλλο νόσημα.Στην παρούσα μελέτη διαπιστώθηκε ότι morphoea και LSA αποτελούν ξεχωριστές οντότητες. Το συμπέρασμα αυτό στηρίζεται λιγότερο στις κλινικές και περισσότερο στις ιστολογικές διαφορές μεταξύ των δύο νόσων.Η morphoea είναι μια χρόνια νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από σκληρές πλάκες του δέρματος, οι οποίες αρχικά έχουν ρόδινη χροιά στην πορεία όμως χάνουν κεντρικά το χρώμα τους αφήνοντας υπόλευκες περιοχές, που περιβάλλονται από ιώδη δακτύλιο. Η επιφάνεια γίνεται λεία, στιλπνή και χωρίς εξαρτήματα.Ο LSA είναι χρόνια καλοήθης νόσος του δέρματος, η οποία επηρεάζει την επιδερμίδα και το χόριο. Χαρακτηρίζεται κλινικά από λευκές ή υπόλευκες κυκλικές, στίλβουσες κηλίδες ή βλατίδες, οι οποίες μερικές φορές συνενώνονται και σχηματίζουν πλάκες. Η ατροφία ή/και η σκλήρυνση της επιφάνειας είναι χαρακτηριστικά ευρήματα. Σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθούν και τηλεαγγειεκτασίες.Τα ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά της morphoea εξαρτώνται από τη δραστηριότητα της νόσου. Σε μακράς διάρκειας βλάβες μπορεί να παρατηρηθεί ατροφία της επιδερμίδας. Στο χόριο γενικά παρατηρούνται ομογενοποιημένες παχυμένες δεσμίδες κολλαγόνου, οι οποίες μπορεί να εκτείνονται στο υπόδερμα και ν’ αντικαθιστούν μερικά το υποδόριο λίπος. Οι τριχικοί θύλακοι είναι ατροφικοί και αραιοί. Η περιαγγειακή και διάμεση φλεγμονώδης διήθηση από λεμφοκύτταρα και πλασματοκύτταρα είναι πυκνότερη ή αραιότερη ανάλογα με το στάδιο της νόσου.Τα ιστοπαθολογικά ευρήματα σε βλάβες LSA είναι χαρακτηριστικά και συνίστανται σε ποικίλου βαθμού λέπτυνση της επιδερμίδας, θυλακικά βύσματα, ατροφία της μαλπιγιανής στιβάδας, και υδρωπική εκφύλιση τωνκερατινοκυττάρων της βασικής στιβάδας. Στο χόριο παρατηρείται πυκνή φλεγμονώδης διήθηση. Στις πρόσφατες βλάβες η διήθηση είναι ιδιαίτερα εμφανής στο ανώτερο χόριο σε άμεση επαφή με το δερμοεπιδερμιδικό σύνδεσμο, ενώ στις παλιές βλάβες είναι εκτοπισμένη προς τα κάτω. Επίσης στο ανώτερο χόριο κυριαρχεί το οίδημα και παρατηρείται ομογενοποίηση του κολλαγόνου.Η ομοιότητα των δύο νόσων ιστοπαθολογικά οφείλεται κυρίως: α) στο οίδημα στο θηλώδες χόριο, το οποίο μπορεί να παρατηρηθεί στο αρχικό στάδιο πρόσφατων βλαβών morphoea και το οποίο εν γένει αποτελεί χαρακτηριστικό ιστοπαθολογικό εύρημα στον LSA. Όμως στη morphoea δεν παρατηρείται η έντονη λειχηνοειδής διήθηση από λεμφοκύτταρα κάτω από το παχυμένο θηλώδες χόριο όπως στον LSA, β) στην ήπια κενοτοπιώδη εκφύλιση που μπορεί να παρατηρηθεί σε morphoea (η οποία όμως δεν είναι τόσο έντονη όσο στον LSA) και οφείλεται στην σκλήρυνση, των κολλαγόνων ινιδίων, που επάγουν τοπική διαταραχή της κυκλοφορίας, και γ) στην λέπτυνση της επιδερμίδας, που είναι χαρακτηριστικό εύρημα στον LSA όμως μπορεί να παρατηρηθεί σε προχωρημένη morphoea.Χαρακτηριστική διαφορά μεταξύ των δύο νόσων αποτελεί το ότι στον LSA δεν παρατηρούνται παχυμένες δεσμίδες και ομογενοποίηση κολλαγόνου στο δικτυωτό χόριο, ούτε απώλεια των εξαρτημάτων, ούτε παχυμένα σκληρωτικά διαφραγμάτια στο υπόδερμα, ούτε αντικατάσταση του λιπώδους ιστού από σκληρωτικό κολλαγόνο όπως στη morphea.Η συναξιολόγηση των κλινικών χαρακτηριστικών, της διάρκειας της νόσου και βάσει αυτών η προσεκτική εκτίμηση των ιστοπαθολογικών ευρημάτων δειγμάτων βιοψίας, τα οποία περιλαμβάνουν δικτυωτό χόριο και υπόδερμα, παρέχουν τη δυνατότητα ακριβούς διάγνωσης και διαχωρισμού morphoea και LSA καθώς αποτελούν δύο ξεχωριστές νοσολογικές οντότητες

CDKN2A/CDK4 Status in Greek Patients with Familial Melanoma and Association with Clinico-epidemiological Parameters

Approximately 5–10% of melanoma cases occur in a familial context. CDKN2A/CDK4 were the first high-penetrance melanoma genes identified. The aims of this study were to evaluate CDKN2A/CDK4 variants in Greek familial melanoma patients and to correlate the mutational status with specific clinico-epidemiological characteristics. A cross-sectional study was conducted by genotyping CDKN2A/CDK4 variants and selected MC1R polymorphisms in 52 melanoma-prone families. Descriptive statistics were calculated and comparisons were made using the χ2 test, Fisher’s exact test and Student’s t-test for statistical analysis, as appropriate. CDKN2A variants were detected in 46.2% of melanoma-prone families, while a CDK4 variant was found in only one family. This study confirmed that, in the Greek population, the age at melanoma diagnosis was lower in patients carrying a variant in CDKN2A compared with wild-type patients. No statistically significant associations were found between CDKN2A mutational status and MC1R polymorphisms