Efeitos da suplementação com creatina e piruvato sobre parâmetros de estresse oxidativo e metabolismo energético em cérebro de animais submetidos à fenilcetonúria

A fenilcetonúria (PKU) é um erro inato do metabolismo (EIM) causado pelo mau funcionamento da enzima fenilalanina-hidroxilase (PAH) hepática. Se não tratada, a fenilalanina (Phe) se acumula no sangue e nos tecidos dos pacientes, perturbando uma infinidade de processos fisiológicos, afetando notavelmente o desenvolvimento do cérebro e as funções cognitivas. Evidências crescentes mostram que o estresse oxidativo pode estar envolvido na neurofisiopatologia subjacente à PKU, além de distúrbios do metabolismo energético que podem manter estreita relação com os desequilíbrios redox. Como as propriedades da creatina (Cr) e do piruvato (Pyr) permitem que essas substâncias atuem como substratos energéticos e scavengers de espécies reativas de oxigênio, propusemos uma associação de Cr com Pyr como uma intervenção para mitigar o estresse oxidativo e o comprometimento da rede de fosforiltransferência em cérebros de ratos Wistar submetidos a um modelo de PKU induzido pela administração de Phe+αMePhe (inibidor da PAH) até 14 e 21 dias de vida. A indução de PKU promoveu desequilíbrios na homeostase redox e energética no córtex cerebral, hipocampo e cerebelo, tanto em 14 como em 21 dias, que em grande parte foram prevenidos pela coadministração de Cr+Pyr. Os animais PKU de 21 dias também apresentaram redução da atividade locomotora juntamente com prejuízo da coordenação motora. A coadministração de Cr+Pyr teve um efeito aparentemente ansiolítico, prevenindo o prejuízo locomotor, porém sem prevenir o prejuízo na coordenação motora. Se os distúrbios observados aqui também comprometerem o metabolismo cerebral de pacientes, os portadores de PKU poderiam se beneficiar de intervenções dietéticas que incluam tratar as particularidades redox e energéticas do cérebro relacionadas a este EIM. Assim, uma terapia anaplerótica, levando em consideração a possibilidade de haver um déficit de energia em doenças metabólicas hereditárias—tratável por meio do fornecimento de substratos alternativos—seria de interesse para o manejo dietético da PKU em humanos.Phenylketonuria (PKU) is an inborn error of metabolism (IEM) caused by the malfunction of the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH). If left untreated, phenylalanine (Phe) accumulates in patients’ blood and tissues, disrupting a multitude of physiological processes, notably affecting brain development and cognitive function. Increasing evidence shows that oxidative stress may be involved in the underlying neuropathophysiology of PKU, as well as energy metabolism disorders that may be closely related to redox imbalances. As the properties of creatine (Cr) and pyruvate (Pyr) allow these substances to act both as energetic substrates and scavengers of reactive oxygen species, we proposed an association of Cr with Pyr as an intervention to mitigate oxidative stress and phosphoryl transference network compromise in brains of Wistar rats submitted to a PKU model induced by administration of Phe+αMePhe (PAH inhibitor) up to 14 and 21 days of life. PKU induction promoted redox and energetic homeostasis imbalances in the cerebral cortex, hippocampus, and cerebellum, at 14 and 21 days, which were largely prevented by the coadministration of Cr+Pyr. Animals treated up to 21 days also showed decreased locomotor activity along with impaired motor coordination. Coadministration of Cr+Pyr had an apparently anxiolytic effect, preventing locomotor impairment, but with no prevention of motor coordination impairment. If the imbalances observed in this study also compromise the brain’s metabolism of patients, PKU patients could benefit from dietary interventions that include treating the brain’s redox and energy particularities related to this IEM. Thus, anaplerotic therapy based on the concept that there may be an energy deficit in hereditary metabolic disorders—treatable by providing alternative substrates—would be of interest to the dietary management of PKU in humans

Efeitos da hiperfenilalaninemia materna em ratas Wistar sobre alguns parâmetros de metabolismo energético na prole e efeito protetor da associação de piruvato com creatina

A fenilcetonúria (PKU) é um dos erros inatos do metabolismo mais frequentes. Ela é causada pela deficiência na atividade da fenilalanina hidroxilase, levando à acumulação de fenilalanina e dos seus metabolitos no sangue e tecidos. A PKU ou hiperfenilalaninemia materna não tratada pode resultar em prole não fenilcetonúrica com baixo peso ao nascer e sequelas neonatais, especialmente microcefalia e deficiência intelectual. Os mecanismos subjacentes à neuropatologia da lesão cerebral na síndrome da fenilcetonúria materna são pouco compreendidos. No presente estudo, avaliou-se o possível efeito preventivo da coadministração de creatina e piruvato sobre os efeitos desencadeados pela administração de fenilalanina a ratas Wistar durante a gestação e lactação em algumas enzimas envolvidas na rede de fosforil transferência no córtex cerebral e no hipocampo da prole aos 21 dias de idade. A administração de fenilalanina provocou diminuição do peso corporal, do córtex cerebral e hipocampo e diminuição da atividade da adenilato-cinase e creatina-cinase citosólica e mitocondria. A coadministração de creatina e piruvato foi eficaz na prevenção destas alterações provocadas por fenilalanina, sugerindo que modificações no metabolismo energético podem ser importantes na fisiopatologia da PKU materna. Se estas alterações também ocorrem na PKU materno, é possível que a suplementação com creatina e piruvato à dieta restrita em fenilalanina possa ser benéfica para os filhos de mães fenilcetonúricas.Phenylketonuria (PKU) is the most frequent inborn error of metabolism. It is caused by deficiency in the activity of phenylalanine hydroxylase, leading to accumulation of phenylalanine and its metabolites. Untreated maternal PKU or hyperphenylalaninemia may result in nonphenylketonuric offspring with low birth weight and neonatal sequelae, especially microcephaly and intellectual disability. The mechanisms underlying the neuropathology of brain injury in maternal PKU syndrome are poorly understood. In the present study, we evaluated the possible preventive effect of the co-administration of creatine plus pyruvate on the effects elicited by phenylalanine administration to female Wistar rats during pregnancy and lactation on some enzymes involved in the phosphoryltransfer network in the brain cortex and hippocampus of the offspring at 21 days of age. Phenylalanine administration provoked diminution of body, brain cortex an hippocampus weight and decrease of adenylate kinase, mitochondrial and cytosolic creatine kinase activities. Coadministration of creatine plus pyruvate was effective in the prevention of those alterations provoked by phenylalanine, suggesting that altered energy metabolism may be important in the pathophysiology of maternal PKU. If these alterations also occur in maternal PKU, it is possible that pyruvate and creatine supplementation to the phenylalanine-restricted diet might be beneficial to the children born from phenylketonuric mothers

Efeitos da hiperfenilalaninemia materna em ratas Wistar sobre alguns parâmetros de metabolismo energético na prole e efeito protetor da associação de piruvato com creatina

A fenilcetonúria (PKU) é um dos erros inatos do metabolismo mais frequentes. Ela é causada pela deficiência na atividade da fenilalanina hidroxilase, levando à acumulação de fenilalanina e dos seus metabolitos no sangue e tecidos. A PKU ou hiperfenilalaninemia materna não tratada pode resultar em prole não fenilcetonúrica com baixo peso ao nascer e sequelas neonatais, especialmente microcefalia e deficiência intelectual. Os mecanismos subjacentes à neuropatologia da lesão cerebral na síndrome da fenilcetonúria materna são pouco compreendidos. No presente estudo, avaliou-se o possível efeito preventivo da coadministração de creatina e piruvato sobre os efeitos desencadeados pela administração de fenilalanina a ratas Wistar durante a gestação e lactação em algumas enzimas envolvidas na rede de fosforil transferência no córtex cerebral e no hipocampo da prole aos 21 dias de idade. A administração de fenilalanina provocou diminuição do peso corporal, do córtex cerebral e hipocampo e diminuição da atividade da adenilato-cinase e creatina-cinase citosólica e mitocondria. A coadministração de creatina e piruvato foi eficaz na prevenção destas alterações provocadas por fenilalanina, sugerindo que modificações no metabolismo energético podem ser importantes na fisiopatologia da PKU materna. Se estas alterações também ocorrem na PKU materno, é possível que a suplementação com creatina e piruvato à dieta restrita em fenilalanina possa ser benéfica para os filhos de mães fenilcetonúricas.Phenylketonuria (PKU) is the most frequent inborn error of metabolism. It is caused by deficiency in the activity of phenylalanine hydroxylase, leading to accumulation of phenylalanine and its metabolites. Untreated maternal PKU or hyperphenylalaninemia may result in nonphenylketonuric offspring with low birth weight and neonatal sequelae, especially microcephaly and intellectual disability. The mechanisms underlying the neuropathology of brain injury in maternal PKU syndrome are poorly understood. In the present study, we evaluated the possible preventive effect of the co-administration of creatine plus pyruvate on the effects elicited by phenylalanine administration to female Wistar rats during pregnancy and lactation on some enzymes involved in the phosphoryltransfer network in the brain cortex and hippocampus of the offspring at 21 days of age. Phenylalanine administration provoked diminution of body, brain cortex an hippocampus weight and decrease of adenylate kinase, mitochondrial and cytosolic creatine kinase activities. Coadministration of creatine plus pyruvate was effective in the prevention of those alterations provoked by phenylalanine, suggesting that altered energy metabolism may be important in the pathophysiology of maternal PKU. If these alterations also occur in maternal PKU, it is possible that pyruvate and creatine supplementation to the phenylalanine-restricted diet might be beneficial to the children born from phenylketonuric mothers