Procoagulant Phospholipids and Tissue Factor Activity in Cerebrospinal Fluid from Patients with Intracerebral Haemorrhage

Brain contains large amounts of tissue factor, the major initiator of the coagulation cascade. Neuronal apoptosis after intracerebral haemorrhage (ICH) leads to the shedding of procoagulant phospholipids (PPLs). The aim of this study was to investigate the generation of PPL, tissue factor activity (TFa), and D-Dimer (D-Di) in the cerebrospinal fluid (CSF) at the acute phase of ICH in comparison with other brain diseases and to examine the relationship between these factors and the outcome of ICH. CSF was collected from 112 patients within 48 hours of hospital admission. Thirty-one patients with no neurological or biochemical abnormalities were used to establish reference range in the CSF (“controls”). Thirty had suffered an ICH, and 51 other neurological diagnoses [12: ventricular drainage following brain surgery, 13: viral meningitis, 15: bacterial meningitis, and 11 a neurodegenerative disease (NDD)]. PPL was measured using a factor Xa-based coagulation assay and TFa by one home test. PPL, D-Di, and TFa were significantly higher (P<0.001) in the CSF of patients with ICH than in controls. TFa levels were significantly (P<0.05) higher in ICH than in patients with meningitides or NDD. Higher levels (P<0.05) of TFa were observed in patients with ICH who died than in survivors. TFa measurement in the CSF of patients with ICH could constitute a new prognostic marker

Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~4% of uninfected individuals over 70 years old and account for ~20% of COVID-19 deaths

Publisher Copyright: © 2021 The Authors, some rights reserved.Circulating autoantibodies (auto-Abs) neutralizing high concentrations (10 ng/ml; in plasma diluted 1:10) of IFN-alpha and/or IFN-omega are found in about 10% of patients with critical COVID-19 (coronavirus disease 2019) pneumonia but not in individuals with asymptomatic infections. We detect auto-Abs neutralizing 100-fold lower, more physiological, concentrations of IFN-alpha and/or IFN-omega (100 pg/ml; in 1:10 dilutions of plasma) in 13.6% of 3595 patients with critical COVID-19, including 21% of 374 patients >80 years, and 6.5% of 522 patients with severe COVID-19. These antibodies are also detected in 18% of the 1124 deceased patients (aged 20 days to 99 years; mean: 70 years). Moreover, another 1.3% of patients with critical COVID-19 and 0.9% of the deceased patients have auto-Abs neutralizing high concentrations of IFN-beta. We also show, in a sample of 34,159 uninfected individuals from the general population, that auto-Abs neutralizing high concentrations of IFN-alpha and/or IFN-omega are present in 0.18% of individuals between 18 and 69 years, 1.1% between 70 and 79 years, and 3.4% >80 years. Moreover, the proportion of individuals carrying auto-Abs neutralizing lower concentrations is greater in a subsample of 10,778 uninfected individuals: 1% of individuals 80 years. By contrast, auto-Abs neutralizing IFN-beta do not become more frequent with age. Auto-Abs neutralizing type I IFNs predate SARS-CoV-2 infection and sharply increase in prevalence after the age of 70 years. They account for about 20% of both critical COVID-19 cases in the over 80s and total fatal COVID-19 cases.Peer reviewe

The risk of COVID-19 death is much greater and age dependent with type I IFN autoantibodies

SignificanceThere is growing evidence that preexisting autoantibodies neutralizing type I interferons (IFNs) are strong determinants of life-threatening COVID-19 pneumonia. It is important to estimate their quantitative impact on COVID-19 mortality upon SARS-CoV-2 infection, by age and sex, as both the prevalence of these autoantibodies and the risk of COVID-19 death increase with age and are higher in men. Using an unvaccinated sample of 1,261 deceased patients and 34,159 individuals from the general population, we found that autoantibodies against type I IFNs strongly increased the SARS-CoV-2 infection fatality rate at all ages, in both men and women. Autoantibodies against type I IFNs are strong and common predictors of life-threatening COVID-19. Testing for these autoantibodies should be considered in the general population

The risk of COVID-19 death is much greater and age dependent with type I IFN autoantibodies

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection fatality rate (IFR) doubles with every 5 y of age from childhood onward. Circulating autoantibodies neutralizing IFN-α, IFN-ω, and/or IFN-β are found in ∼20% of deceased patients across age groups, and in ∼1% of individuals aged 4% of those >70 y old in the general population. With a sample of 1,261 unvaccinated deceased patients and 34,159 individuals of the general population sampled before the pandemic, we estimated both IFR and relative risk of death (RRD) across age groups for individuals carrying autoantibodies neutralizing type I IFNs, relative to noncarriers. The RRD associated with any combination of autoantibodies was higher in subjects under 70 y old. For autoantibodies neutralizing IFN-α2 or IFN-ω, the RRDs were 17.0 (95% CI: 11.7 to 24.7) and 5.8 (4.5 to 7.4) for individuals <70 y and ≥70 y old, respectively, whereas, for autoantibodies neutralizing both molecules, the RRDs were 188.3 (44.8 to 774.4) and 7.2 (5.0 to 10.3), respectively. In contrast, IFRs increased with age, ranging from 0.17% (0.12 to 0.31) for individuals <40 y old to 26.7% (20.3 to 35.2) for those ≥80 y old for autoantibodies neutralizing IFN-α2 or IFN-ω, and from 0.84% (0.31 to 8.28) to 40.5% (27.82 to 61.20) for autoantibodies neutralizing both. Autoantibodies against type I IFNs increase IFRs, and are associated with high RRDs, especially when neutralizing both IFN-α2 and IFN-ω. Remarkably, IFRs increase with age, whereas RRDs decrease with age. Autoimmunity to type I IFNs is a strong and common predictor of COVID-19 death.The Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases is supported by the Howard Hughes Medical Institute; The Rockefeller University; the St. Giles Foundation; the NIH (Grants R01AI088364 and R01AI163029); the National Center for Advancing Translational Sciences; NIH Clinical and Translational Science Awards program (Grant UL1 TR001866); a Fast Grant from Emergent Ventures; Mercatus Center at George Mason University; the Yale Center for Mendelian Genomics and the Genome Sequencing Program Coordinating Center funded by the National Human Genome Research Institute (Grants UM1HG006504 and U24HG008956); the Yale High Performance Computing Center (Grant S10OD018521); the Fisher Center for Alzheimer’s Research Foundation; the Meyer Foundation; the JPB Foundation; the French National Research Agency (ANR) under the “Investments for the Future” program (Grant ANR-10-IAHU-01); the Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases Laboratory of Excellence (Grant ANR-10-LABX-62-IBEID); the French Foundation for Medical Research (FRM) (Grant EQU201903007798); the French Agency for Research on AIDS and Viral hepatitis (ANRS) Nord-Sud (Grant ANRS-COV05); the ANR GENVIR (Grant ANR-20-CE93-003), AABIFNCOV (Grant ANR-20-CO11-0001), CNSVIRGEN (Grant ANR-19-CE15-0009-01), and GenMIS-C (Grant ANR-21-COVR-0039) projects; the Square Foundation; Grandir–Fonds de solidarité pour l’Enfance; the Fondation du Souffle; the SCOR Corporate Foundation for Science; The French Ministry of Higher Education, Research, and Innovation (Grant MESRI-COVID-19); Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), REACTing-INSERM; and the University Paris Cité. P. Bastard was supported by the FRM (Award EA20170638020). P. Bastard., J.R., and T.L.V. were supported by the MD-PhD program of the Imagine Institute (with the support of Fondation Bettencourt Schueller). Work at the Neurometabolic Disease lab received funding from Centre for Biomedical Research on Rare Diseases (CIBERER) (Grant ACCI20-767) and the European Union's Horizon 2020 research and innovation program under grant agreement 824110 (EASI Genomics). Work in the Laboratory of Virology and Infectious Disease was supported by the NIH (Grants P01AI138398-S1, 2U19AI111825, and R01AI091707-10S1), a George Mason University Fast Grant, and the G. Harold and Leila Y. Mathers Charitable Foundation. The Infanta Leonor University Hospital supported the research of the Department of Internal Medicine and Allergology. The French COVID Cohort study group was sponsored by INSERM and supported by the REACTing consortium and by a grant from the French Ministry of Health (Grant PHRC 20-0424). The Cov-Contact Cohort was supported by the REACTing consortium, the French Ministry of Health, and the European Commission (Grant RECOVER WP 6). This work was also partly supported by the Intramural Research Program of the National Institute of Allergy and Infectious Diseases and the National Institute of Dental and Craniofacial Research, NIH (Grants ZIA AI001270 to L.D.N. and 1ZIAAI001265 to H.C.S.). This program is supported by the Agence Nationale de la Recherche (Grant ANR-10-LABX-69-01). K.K.’s group was supported by the Estonian Research Council, through Grants PRG117 and PRG377. R.H. was supported by an Al Jalila Foundation Seed Grant (Grant AJF202019), Dubai, United Arab Emirates, and a COVID-19 research grant (Grant CoV19-0307) from the University of Sharjah, United Arab Emirates. S.G.T. is supported by Investigator and Program Grants awarded by the National Health and Medical Research Council of Australia and a University of New South Wales COVID Rapid Response Initiative Grant. L.I. reports funding from Regione Lombardia, Italy (project “Risposta immune in pazienti con COVID-19 e co-morbidità”). This research was partially supported by the Instituto de Salud Carlos III (Grant COV20/0968). J.R.H. reports funding from Biomedical Advanced Research and Development Authority (Grant HHSO10201600031C). S.O. reports funding from Research Program on Emerging and Re-emerging Infectious Diseases from Japan Agency for Medical Research and Development (Grant JP20fk0108531). G.G. was supported by the ANR Flash COVID-19 program and SARS-CoV-2 Program of the Faculty of Medicine from Sorbonne University iCOVID programs. The 3C Study was conducted under a partnership agreement between INSERM, Victor Segalen Bordeaux 2 University, and Sanofi-Aventis. The Fondation pour la Recherche Médicale funded the preparation and initiation of the study. The 3C Study was also supported by the Caisse Nationale d’Assurance Maladie des Travailleurs Salariés, Direction générale de la Santé, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, Institut de la Longévité, Conseils Régionaux of Aquitaine and Bourgogne, Fondation de France, and Ministry of Research–INSERM Program “Cohortes et collections de données biologiques.” S. Debette was supported by the University of Bordeaux Initiative of Excellence. P.K.G. reports funding from the National Cancer Institute, NIH, under Contract 75N91019D00024, Task Order 75N91021F00001. J.W. is supported by a Research Foundation - Flanders (FWO) Fundamental Clinical Mandate (Grant 1833317N). Sample processing at IrsiCaixa was possible thanks to the crowdfunding initiative YoMeCorono. Work at Vall d’Hebron was also partly supported by research funding from Instituto de Salud Carlos III Grant PI17/00660 cofinanced by the European Regional Development Fund (ERDF/FEDER). C.R.-G. and colleagues from the Canarian Health System Sequencing Hub were supported by the Instituto de Salud Carlos III (Grants COV20_01333 and COV20_01334), the Spanish Ministry for Science and Innovation (RTC-2017-6471-1; AEI/FEDER, European Union), Fundación DISA (Grants OA18/017 and OA20/024), and Cabildo Insular de Tenerife (Grants CGIEU0000219140 and “Apuestas científicas del ITER para colaborar en la lucha contra la COVID-19”). T.H.M. was supported by grants from the Novo Nordisk Foundation (Grants NNF20OC0064890 and NNF21OC0067157). C.M.B. is supported by a Michael Smith Foundation for Health Research Health Professional-Investigator Award. P.Q.H. and L. Hammarström were funded by the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program (Antibody Therapy Against Coronavirus consortium, Grant 101003650). Work at Y.-L.L.’s laboratory in the University of Hong Kong (HKU) was supported by the Society for the Relief of Disabled Children. MBBS/PhD study of D.L. in HKU was supported by the Croucher Foundation. J.L.F. was supported in part by the Evaluation-Orientation de la Coopération Scientifique (ECOS) Nord - Coopération Scientifique France-Colombie (ECOS-Nord/Columbian Administrative department of Science, Technology and Innovation [COLCIENCIAS]/Colombian Ministry of National Education [MEN]/Colombian Institute of Educational Credit and Technical Studies Abroad [ICETEX, Grant 806-2018] and Colciencias Contract 713-2016 [Code 111574455633]). A. Klocperk was, in part, supported by Grants NU20-05-00282 and NV18-05-00162 issued by the Czech Health Research Council and Ministry of Health, Czech Republic. L.P. was funded by Program Project COVID-19 OSR-UniSR and Ministero della Salute (Grant COVID-2020-12371617). I.M. is a Senior Clinical Investigator at the Research Foundation–Flanders and is supported by the CSL Behring Chair of Primary Immunodeficiencies (PID); by the Katholieke Universiteit Leuven C1 Grant C16/18/007; by a Flanders Institute for Biotechnology-Grand Challenges - PID grant; by the FWO Grants G0C8517N, G0B5120N, and G0E8420N; and by the Jeffrey Modell Foundation. I.M. has received funding under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program (Grant Agreement 948959). E.A. received funding from the Hellenic Foundation for Research and Innovation (Grant INTERFLU 1574). M. Vidigal received funding from the São Paulo Research Foundation (Grant 2020/09702-1) and JBS SA (Grant 69004). The NH-COVAIR study group consortium was supported by a grant from the Meath Foundation.Peer reviewe

Place de l'anagreline dans le traitement de la thrombocytémie essentielle par rapport aux autres alterenatives thérapeutiques

La thrombocytémie est une maladie reconnue comme syndrome myéloprolifératif, qui se caractérise par une augmentation du taux de plaquettes dans le sang au-delà de 450 G/L. les principaux risques sont hémorragiques avec des thromboses artérielles ou veineuses. Les principaux traitements comprennent des agents alkylants, l'interféron le phosphore radiomarqué, les inhibiteurs de JAK2 mais surtout l'hydroxyurée qui constitue actuellement le traitement de référence. L'anagrélide est un traitement alternatif qui n'intervient qu'après inefficacité ou intolérance du traitement de première ligne. Son fabriquant demande l'extension de son AMM en première intention. Dans ce travail, l'anagrélide sera comparé aux thérapeutiques actuelles, tant du point de vue de son efficacité que de ses effets secondaires.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

CD9P-1 et angiogénèse tumorale : étude des propriétés anti-angiogéniques de peptides dérivés du CD9P-1

ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

Étude comparative de deux agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (le romiplostim et l'eltrombopag dans le traitement du purpura thrombopénique de l'adulte)

Le purpura thrombopénique idiopathique (PTI) est la plus fréquente des pathologies hématologiques non malignes (2 cas pour 100 000 habitants par an chez l'adulte). C'est une pathologie considérée comme bénigne bien qu'il existe un risque réel de décès résidant principalement dans le risque hémorragique. Bien que la prise en charge de la forme aiguë soit relativement conventionnelle, le traitement du PTI chronique (évolution de plus de six mois) réfractaire c'est-à-dire persistant après administration de plusieurs lignes de traitement dont la splénectomie qui reste le traitement de référence du PTI chronique (environ 60 % de réponse à long terme) est actuellement plus basé sur l'expérience individuelle que sur les résultats d'études contrôlées et les choix thérapeutiques sont limités. De nombreux médicaments ont été proposés comme les agents cytotoxiques et des immunodépresseurs sans qu'il existe de véritables consensus quant à leur utilisation. Leur bénéfice n'est pas clairement établi. C'est dans cette indication, en plus de la contre-indication à la splénectomie que les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine que sont le romiplostim et l'eltrombopag ont obtenu l'AMM respectivement en 2009 et 2010. En France, la population cible de ces deux molécules a été évaluée à 670 patients non splénectomisés et 1150 patients splénectomisés soit 1820 patients au total. Ces deux molécules ont montré une efficacité comparable et intéressante aux cours des essais cliniques. Cependant les études ont montré que les taux de plaquettes retrouvaient leurs valeurs initiales en environ deux semaines après arrêt du traitement confirmant le caractère palliatif et non curatif du traitement. Les effets secondaires à court terme semblent acceptables quant à leur innocuité au long cours, nous n'avons pas encore assez de recul notamment en ce qui concerne le risque de myélofibrose. L'eltrombopag s'administre par voie orale quotidiennement ce qui semble être un avantage d'un point de vue du confort par rapport au romiplostim qui s'administre par voie sous-cutanée de façon hebdomadaire. L'eltrombopag semble présenter plus d'interactions médicamenteuses que le romiplostim du fait notamment de l'effet de premier passage hépatique. Ces deux molécules sont donc une nouvelle alternative dans le traitement du PTI chronique de l'adulte. Leur place reste à définir par rapport aux traitements déjà existants et les mécanismes mis en jeu restent à identifier.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Le rivaroxaban, premier inhibiteur direct du facteur Xa administrable par voie orale

En France. les pathologies thromboemboliques veineuses sont responsables chaque année de 5 à 10 000 décès, plaçant cette pathologie en 3è position des maladies vasculaires. après les pathologies coronaires et neurovasculaires. Actuellement, afin de prévenir et de lutter contre ces pathologies thrombotiques, sont principalement utilisés deux types d'anticoagulants, les héparines et les antivitamines K (AVK), sans oublier l'autre alternative que sont l'hirudine et ses dérivés. Malheureusement ces traitements habituels présentent chacun à leur manière des inconvénients non négligeables à savoir une administration parentérale exclusive en ce qui concerne les héparines ou les hirudines et la nécessité d'un suivi régulier de la coagulation et d'un ajustement de dose pour les AVK. Le rôle central que joue le facteur Xa dans la cascade de la coagulation, ainsi que les inconvénients des autres anticoagulants ont poussé au développement de nouveaux anticoagulants comme le rivaroxaban (Xarelto® ), premier inhibiteur sélectif du facteur Xa administrable par voie orale. Ses atouts : une absorption rapide après administration par voie orale, une bonne rapidité d'action, une variabilité interindividuelle faible ne nécessitant à priori pas de suivi biologique régulier de la coagulation. une fenêtre thérapeutique large ne nécessitant pas d'adaptation de posologie hormis chez les insuffisants rénaux, une absence d'interactions aussi bien avec la nourriture qu'avec des médicaments métabolisés par les cytochromes : une efficacité démontrée équivalente voir supérieure aux traitements actuels dans ses potentielles indications thérapeutiques que sont la chirurgie orthopédique majeure, la maladie thromboembolique veineuse, les syndromes coronaires aigus. Le rivaroxaban a obtenu fin septembre 2008 une AMM européenne dans l'indication suivante : prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes bénéficiant dune intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou) . En France, l'autorisation de mise sur le marché a été entérinée en Mai 2009. Les études cliniques réalisées laissent à penser que cette AMM sera prochainement étendue à d'autres pathologies, notamment à la prévention secondaire des thromboses veineuses profondes. Cependant nous n'avons pas encore assez de recul concernant cette molécule pour affirmer catégoriquement son efficacité mais surtout son innocuité. En effet des complications survenues avec le ximelagatran, un inhibiteur de la thrombine actif par voie orale sont apparues lors de son utilisation en routine, aboutissant à l'arrêt de la commercialisation de la molécule. Enfin, on peut s'interroger sur la conduite à tenir en cas de surdosage, et la nécessité d'une éventuelle surveillance biologique chez certains sujets (insuffisants rénaux).ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Quantification des cytokines intra-cytoplasmiques monocytaires et lymphocytaires impliquéées dans la formation de la plaque d'athérome

De nombreuses études épidémiologiques ont déjà souligné l'implication de certaines cytokines et du fibrinogène dans le développement de la maladie athéromateuse. Nous nous sommes intéressés à l'oncostatine, l'interleukine-4 et l'interleukine-6, trois cytokines sécrétées notamment par les lymphocytes et les monocytes et dont il a été montré in vivo l'implication dans la régulation positive ou négative de la synthèse du fibrinogène. Le but de ce travail a été de comparer l'expression de ces cytokines et le taux de fibrinogène chez des patients atteints de lésions athéromateuses (diabétiques, tabagiques, artéritiques) et chez des volontaires supposés sains. Notre étude montre la présence intra-cytoplasmique de ces trois cytokines. De plus, l'étude comparative effectuée chez les patients athéromateux et chez les témoins, permet d'affirmer qu'il existe une réelle variation des taux de ces cytokines en fonction de la pathologie. En effet, parallèlement à une augmentation du taux de fibrinogène chez les patients athéromateux, on observe une augmentation du taux d'OSM et d'IL-6, alors que le taux d'IL-4 diminue. Ceci, vient renforcer l'hypothèse d'un déséquilibre entre les cytokines définies comme pro et anti-inflammatoires dans la pathologie athéromateuseROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF

Intérêt des données positionnelles de recherche du LH750® de Beckman-Coulter® pour le diagnostic et le suivi des patients atteints de paludisme ou de pathologies lymphocytaires

La formule sanguine automatisée sur l'analyseur LH750® de Beckman-Coulterz est basée sur l'analyse du volume, de la conductivité et de la diffraction lumineuse des cellules. Pour chaque type cellulaire, la moyenne et l'écart-type de ces valeurs sont calculés et constituent les Données Positionnelles de Recherche (DPR). Nous avons étudié l'apport des DPR dans deux domaines : le paludisme et les anomalies lymphocytaires. Le Malaria Factor (MF), un discriminant calculé en utilisant l'écart-type du volume des lymphocytes et des monocytes, a été proposé pour le diagnostic positif du paludisme. Dans ce travail, nous montrons qu'un MF inférieur à 3,5 unités arbitraires exclut l'hypothèse de paludisme avec une valeur prédictive négative de 100 %. Le MF permet également le suivi biologique des cas de paludisme traités car son évolution suit celle de la méthode microscopique de référence. A partir d'une base de données de patients ayant eu un immunophénotypage lymphocytaire, nous avons établi un arbre décisionnel utilisant les DPR lymphocytaires pour différencier les lymphocytoses B monoclonales des lymphocytoses réactionnelles (LR). En routine, dans un travail prospectif, les DPR utilisées seules ont permis de classer 46,3% des patients avec une spécificité de 100 % pour les leucémies lymphoïdes chroniques et de 95 % pour les LR. Pour les patients où les DPR étaient insuffisantes pour conclure (53,7 %), nous avons associé les DPR à une méthode de formule sanguine étendue par immunophénotypage (CytoDi(w). Ainsi, un ratio lymphocytes B sur lymphocytes totaux supérieur à 0,32 permet d'identifier les lymphocytoses B monoclonales avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 97%. L'utilisation en routine des DPR représente donc un intérêt dans de nombreux domaines et permet l'amélioration du service rendu, d'autant plus qu'elles sont disponibles à coût nul. De plus, l'utilisation du CytoDiff® améliore la spécificité des résultats et offre de nombreuses perspectives.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF