10-летие журнала «Фармакокинетика и фармакодинамика»

Перед Вами юбилейный номер журнала «Фармакокинетика и фармакодинамика», который является логическим продолжением журнала «Клиническая фармакокинетика», вышедшего впервые в 2004 году. На первом этапе мы считали, что наиболее важное внимание необходимо уделить исследованиям клинической фармакокинетики (ФК) как для новых фармакологических веществ (на этапе I-й фазы клинических испытаний), так и для широко применяемых в медицинской практике лекарственных средств. Что касается исследований ФК в рамках I-й фазы исследований нового препарата, основной задачей является проверка и перенос данных, полученных при доклиническом изучении его ФК и биотрансформации не менее чем на двух видах экспериментальных животных

Изучение особенностей проницаемости гематоэнцефалического барьера для новых нейротропных пептидных лекарственных препаратов

The paper presents the results of studies of penetration through the hemato-encephalic barrier (BBB) of rats of three new peptide drugs -modified analogues of endogenous neuropeptides and their active metabolites created in the research Zakusov institute of Pharmacology. Discussed the main physical-chemical characteristics of study dipeptides which allow predicting the penetration of peptide compounds through the BBB. All three of the studied compounds: noopept is a peptide analog of piracetam (ethyl ether N-phenylacetyl-L-prolyl-L-glycine) with nootropic and neuroprotective activity, dilept - analoge of neurotensin (methyl ether of N-caproyl-L-prolyl-L-tyrosine) - antipsychotic wich positive mnemotropic effect and the compound GB-115 (amide N-hexanoyl-L-glycyl-L-tryptophan) - retroanaloge of cholecystokinin-4 is a selective anxiolytic with anti-alcohol effect. In experiments on rats using the method of HPLC-MS/MS was shown that noopept and its metabolite cyclo-prolyl-L-glycine (CPG) are found in brain of rats after oral administration of the substance drugs, which indicates their penetration through the BBB with coefficients Kbrain/plasma 1.61 and 1.38, respectively; Dilept and its active metabolite M1, are detected in the brain of rats, which indicates the penetration of both compounds through the BBB with the coefficients the brain/plasma for dilept 2.0 and metabolite-0.5, that indicated on different mechanism of transport these compounds trough the BBB. It is shown that the anxiolytic GB-115 also penetrates through the BBB with a high coefficient Kbrain/plasma - 1.41. Thus, all three dipeptide analogues of natural neuropeptides penetrate the BBB, have a high tropicity to the brain tissue of rats, which may indicate their direct influence on the brain structures involved in the realization of pharmacological effects of these drugs.В работе представлены результаты исследований особенностей проникания через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) крыс трёх новых пептидных лекарственных препаратов - модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов и их активных метаболитов, созданных в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова». Обсуждаются основные физико-химические характеристики дипептидных препаратов, позволяющие прогнозировать проникание изучаемых соединений через ГЭБ. Все три изучаемые соединения: ноопепт - пептидный аналог пирацетама (этиловый эфир фенил-ацетил-пролил-глицин) с ноотропной и нейропротективной активностью, дилепт - аналог нейротензина (метиловый эфир капроил-пролил-тирозина) - антипсихотик с положительным когнитивнотропным эффектом и соединение ГБ-115 (амид гексаноил-1_-тицил-1_-триптофана) - ретроаналог холецистокинина-4 - селективный анксиолитик. С использованием метода ВЭЖХ-МС/МС показано, что ноопепт и его активный метаболит цикло-пролил-глицин (ЦПГ) обнаруживаются в мозге крыс после перорального введения ноопепта, что указывает на их проникание через ГЭБ с коэффициентами Кмозг/плазма 1,61 и 1,36 соответственно; дилепт и его активный метаболит М1 проникают через ГЭБ с разными коэффициентами Кмозг/плазма, составляющими для дилепта 2,0 и метаболита - 0,5, что может указывать на различные механизмы транспорта этих соединений в ЦНС. Показано, что анксиолитик ГБ-115 также проникает через ГЭБ с высоким коэффициентом Кмозг/плазма - 1,41. Таким образом, все три дипептидных аналога природных нейропептидов проникают через ГЭБ, имеют высокую тропность к ткани мозга крыс, что может свидетельствовать об их возможном прямом влиянии на структуры мозга, принимающие участие в реализации фармакологических эффектов этих препаратов

Фармакокинетика и нейротропные эффекты цикло-L-пролилглицина и его модифицированных аналогов

The review presents the results of studies on the pharmacokinetics, metabolism, and bioavailability of new neurotropic dipeptide cyclo-Lprolilglycine (CPG) and their pharmacological activity. It was shown that the pharmacologically active metabolite of the nootropic drug noopept cyclo-Lprolilglycine (CPG) is an endogenous dipeptide, it is a fragment of the terminal Tripeptide of the insulin-like nerve growth factor IGF-1. Much attention is paid both in Russia and abroad to the development of modified CPG analogues with improved pharmacokinetic properties, enzymatically more stable, better penetrating the BBB, and highly effective when used in micromolar doses. CPG shows neuroprotective activity in ischemic-hypoxic and other brain injuries, in addition, it has a complex of other pharmacological effects and therefore CPG can be considered not only as a potential drug, but also as a basic structure for the development of new neurotropic drugs – analogs of CPG with improved pharmacokinetic properties, greater enzymatic resistance and higher bioavailability for the central nervous system.В обзоре представлены результаты исследований фармакокинетики, метаболизма, биодоступности для ЦНС и нейротропной активности нового дипептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) и его модифицированных аналогов. Показано, что фармакологически активный метаболит ноотропного препарата ноопепт – цикло-L-пролилглицин является эндогенным дипептидом, представляет собой фрагмент концевого трипептида инсулиноподобного фактора роста нервов IGF-1. В настоящее время большое внимание уделяется разработке модифицированных аналогов ЦПГ, энзиматически более устойчивых, лучше проникающих через ГЭБ и высокоэффективных при использовании в микромолярных дозах. ЦПГ проявляет нейропротективную активность при ишемически-гипоксических и других повреждениях головного мозга, улучшает нарушенные когнитивные функции; кроме того, он обладает комплексом других фармакологических эффектов. В связи с вышеизложенным ЦПГ можно рассматривать не только, как потенциальное лекарственное средство, но и как базисную структуру для разработки новых нейротропных лекарственных средств – аналогов ЦПГ с улучшенными фармакокинетическими свойствами, большей энзиматической стабильностью и более высокой биодоступностью для ЦНС

Сравнительное изучение фармакокинетики и энзиматической устойчивости нейропротекторного средства ГЗК-111 и ноопепта у крыс

The article presents the results of studying the pharmacokinetics and enzymatic stability of a new pharmacologically active compound GZK-111– N-phenylacetyl-glycyl-L-proline ethyl ether in comparison with noopept – N-phenylacetyl-L-prolyl-glycine ethyl ether in rats. It has been shown that both compounds are intensively metabolized in the body of experimental animals, while one of the main active metabolites of both compounds is cyclo-L-prolylglycine (CPG), which has similar neurotropic activity, but the intensity and speed of its formation during metabolic transformations is significantly more pronounced in GZK-111 compared to noopept. The significance of CPG in the realization of the main neurotropic effects of the studied compounds in the experiment in rats is shown.В статье представлены результаты изучения фармакокинетики и энзиматической устойчивости нового фармакологически активного соединения ГЗК-111 — этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина в сравнении с ноопептом — этиловым эфиром N-фенилацетил-L-пролилглицина у крыс. Показано, что оба соединения интенсивно метаболизируются в организме экспериментальных животных, при этом одним из основных активных метаболитов у обоих соединений является цикло-L-пролилглицин (ЦПГ), обладающий аналогичной нейротропной активностью, но интенсивность и скорость его образования в процессе метаболических превращений значительно более выражена у ГЗК-111 по сравнению с ноопептом. Показано значение фармакокинетики ЦПГ в реализации основных нейротропных эффектов изучаемых соединений в эксперименте у крыс

Взаимосвязь между содержанием потенциального психофармакологического средства цикло-L-пролилглицина в мозге экспериментальных животных и его антигипоксическим эффектом

In the study of strutural and intracellular distribution of cyclo-t-prolylglycine (CPG) in brain rats in experiments on mongrel white male rats, it was found that CPG determined more in the hippocampus and cerebral cortex with predominant localization in the nuclear fraction of the rat brain, in the mitochondrial and microsomal fractions CPG is distributed approximately equivalently with a small quantitative predominance in the microsomal fraction. In an experimenlt using inbred mice of 2 lines: C57Black/6 and BALB/c, differing in behavior, opposite emotional response to stress, hypoxic influence. It was shown that the content CPG mice of the C57black/6 line are 39 % larger than in the brains of mice of the stress-unstable BALB/c line, which is probably due to differences in the manifestation of its it was shown that the content of CPG in the brain of stress-resistant mice C57Black/6 more than 39 % compared with the content of GPG in brain of mice BALB/c and the relationship between the quantitative content of CPG in the brain of these experimental animals and the manifestation of its antihypoxic effect was established.При изучении структурной и внутриклеточной локализации цикло-Г-пролилглицина (ЦПГ) в мозге в эксперименте на белых беспородных крысах-самцах установлено, что ЦПГ в большей степени определяется в гиппокампе и коре головного мозга с преимущественной локализацией в ядерной фракции мозга крыс; в митохондриальной и микросомальной фракциях ЦПГ определяется примерно в одинаковой концентрации с небольшим количественным преимуществом во фракции микросом. В эксперименте с использованием инбредных мышей 2 линий - C57Black/6 и BALB/c, различающихся по поведению, противоположной эмоциональной реакции на стресс и гипоксическому воздействию показано, что содержание ЦПГ в мозге мышей линии C57Black/6 на 39 % больше, чем в мозге мышей стресс-неустойчивой линии BALB/c, что, вероятно, и связано с различиями в проявлении его антигипоксического эффекта

Влияние фармакокинетики и биодоступности цикло-L-пролилглицина на проявление его основных фармакологических эффектов у экспериментальных животных

In the article presented the results of research of the influence pharmacokinetics, bioavailability for CNS cyclo-L-prolylglycine to the manifestation of its main pharmacological effects in experimental animals.В работе представлены результаты изучения влияния фармакокинетики и проницаемости через ГЭБ цикло-L-пролилглицина на проявление его основных фармакологических эффектов у экспериментальных животных

Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований при создании новых дипептидных лекарственных средств (экспериментальное исследование)

In the paper presents the results of investigations pharmacokinetics a new dipeptyds neuropsychotropics drugs modyficated analogues of endogenics neuropeptids analizes in posishin of pharmacokinetics their comparable wich endogenics neuropeptids and metodical pathways of their pharmacokinetics impruwds on the studium of creating substation of dipeptids also on the sudium creating of oral drug forms.В работе представлены результаты исследований фармакокинетики новых дипептидных нейропсихотропных лекарственных средств, модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов, анализируются их преимущества с позиций фармакокинетики в сравнении с олигопептидами и методические подходы улучшения их фармакокинетических свойств как на стадии разработки субстанций дипептидов, так и на стадии создания их пероральных лекарственных форм

Изоформа CYP1A2, как составная часть суперсемейства цитохрома P450

The role of cytochrome P450 isoforms CYP1A2 and in the metabolism of caffeine is described. Caffeine pharmacokinetics data in humans and laboratory animals are presented. Examples of drug-drug interactions of cubstrate marker caffeine with different drugs are given.Описана роль цитохрома Р450 и его изоформы CYP1A2 в метаболизме кофеина. Представлены данные о фармакокинетике кофеина у человека и лабораторных животных. Даны примеры межлекарственного взаимодействия субстратного маркера CYP1A2-кофеина с различными лекарственными веществами

Роль исследований межвидовых особенностей фармакокинетики в создании новых пептидных лекарственных средств

Resume. The paper presents literature data about the interspecific differences of the pharmacokinetics of peptide drugs and the results of our own studies on the inter-specific features of the pharmacokinetics of the 3 modified analogues of endogenous neuropeptides (noopept, dilept and GB-115) in animals of 2 species (rat, rabbit) and human wich purpose of choosing the optimal extrapolation model for predicting the pharmacokinetics of new peptide drugs in humans by pharmacokinetic parameters. Interspecific differences in the pharmacokinetics of the absorption, metabolism and elimination of dipeptide preparations are established. For the dilept - methyl ester of N-caproyl-L-prolyl-L-tyrosine - dipeptide analogue of the natural neuroleptin neurotensine, using the allometric Dedric method, it was established that the pharmacokinetics in humans can be predicted from a close fit of the pharmacokinetic parameters obtained in animals. For anxiolytic GB-115, the linearity of pharmacokinetic parameters in volunteers is shown in the use of doses in the range 1-15 mg. It is shown that the half-life of the studied peptide compounds in experimental animals is a prognostically significant parameter for extrapolating their pharmacokinetics on humans. In view of the proximity of enzymatic systems in rats and humans, it is advisable to use this species of animals at the stage of studying the pharmacokinetics of the substance of new peptide compounds to obtain general information about their pharmacokinetics and the main metabolic pathways. At the stage of studying the dosage drugs forms of these compounds preference should be given to rabbits as an experimental model, due to the possibility of obtaining the entire pharmacokinetic profile in one animal and calculating individual pharmacokinetic parameters of new peptide drugs.В работе представлены литературные данные о межвидовых различиях фармакокинетики пептидных лекарственных средств и результаты собственных исследований межвидовых особенностей фармакокинетики 3-х модифицированных аналогов эндогенных нейропептидов (ноопепт, дилепт и соединение ГБ-115) у животных 2-х видов (крысы, кролики) и человека с целью выбора по фармакокинетическим параметрам оптимальной экстраполяционной модели для прогнозирования фармакокинетики новых пептидных лекарственных препаратов у человека. Установлены межвидовые различия фармакокинетических процессов: абсорбции, метаболизма и элиминации изучаемых дипептидных препаратов. Для дилепта - метилового эфира N-капроил-L-пролил-L-тирозина - являющегося дипептидным аналогом природного нейролептика нейротензина, с использованием аллометрического метода Дедрика установлено, что по близкому соответствию фармакокинетических параметров, полученных на животных, можно прогнозировать фармакокинетику у человека. Для анксиолитика ГБ-115 показана линейность фармакокинетических параметров у добровольцев при использовании доз в интервале 1-15 мг. Показано, что значение периода полувыведения, выраженное через «фармакокинетическое время» изучаемых пептидных соединений у экспериментальных животных является прогностически значимым параметром для экстраполяции их фармакокинетики у человека. Ввиду схожести энзиматических систем у крыс и человека, целесообразно на стадии изучения фармакокинетики субстанции новых пептидных соединений использовать этот вид животных для получения общей информации об их фармакокинетике и основных направлениях метаболизма. На стадии изучения лекарственных форм этих соединений в качестве экспериментальной модели предпочтение следует отдать кроликам вследствие возможности получить весь фармакокинетический профиль на одном животном и рассчитать индивидуальные фармакокинетические параметры новых пептидных препаратов

Определение потенциального противосудорожного средства ГИЖ-290 в плазме крови крыс методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием

GIZh-290 is a new derivative of 4-phenylpyrrolidone, based on the structures of racetams that combine anticonvulsant and nootropic effects. The method of high-performance liquid chromatography with mass spectrometric detection was developed and validated for the quantitative determination of a new potential anticonvulsant compound GIZh-290 in rat blood plasma. For the extraction of the analyte, liquid-liquid extraction with diethyl ether was used. The method was validated based on its selectivity, linearity, accuracy, precision, and stability. The linearity of the method was confirmed by a high correlation coefficient of 0.999. The percent recovery of GIZh-290 from blood plasma was 79.2 %. The intra- and inter-batch accuracy were 19.32 and 12.14 %.  It was found that blood plasma samples containing GIZh-290 can be stored at ambient temperature during the working day.ГИЖ-290 – новое производное 4-фенилпирролидона, синтезированное на основе рацетамов, сочетающих противосудорожное и ноотропное действие. ГИЖ-290 обладает широким спектром противосудорожных и ноотропных эффектов. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием разработана и валидирована методика количественного определения нового потенциального противосудорожного средства соединения ГИЖ-290 в плазме крови крыс. Для извлечения аналита использовали жидкость-жидкостную экстракцию диэтиловым эфиром. Валидацию методики проводили определением таких её параметров, как селективность, линейность, правильность, прецизионность и стабильность. Линейность методики подтверждена высоким коэффициентом корреляции равным 0,999. Процент извлечения ГИЖ-290 из плазмы крови в среднем составил 79,2 %. Правильность в течение рабочего цикла и между циклами была ≤19,32 %, прецизионность ≤12,14 %. Установлено, что образцы плазмы крови, содержащие ГИЖ-290, можно хранить при комнатной температуре в течение рабочего дня