Funktion von Malt1 in der Antigenrezeptor-induzierten NF-κB Aktivierung in T-Lymphozyten.

Antigenstimulation-abhängige NF-κB Aktivierung beeinflusst die adaptive Immunantwort durch Induktion von zytotoxischen und Antikörper-vermittelten Abwehrmechanismen. Die zentrale Schaltstelle der NF-κB Aktivierung ist der IKK Komplex. Der Carma1/Bcl10/Malt1 (CBM) Komplex ist die essentielle Komponente für die Antigenrezeptor-induzierte Aktivierung des IKK Komplexes in T-Zellen. Die Regulation des CBM Komplexes ist daher entscheidend für die Signalweitergabe aber auch für das Beenden der Signaltransduktion zu IKK und NF-κB. Ziel dieser Arbeit war es die Malt1-vermittelte Regulation des CBM Komplexes zu untersuchen. Malt1 spielt eine zentrale Rolle in der Rekrutierung des IKK Komplexes an den CBM Komplex und wurde erst kürzlich als Träger proteolytischer Aktivität identifiziert. Durch einen Yeast-Two-Hybrid Screen sollten neue Interaktionspartner von Malt1 identifiziert und die Interaktion in Zelllinien und primären Zellen unter nativen Bedingungen bestätigt werden. Weiterhin galt es, die Interaktorfunktion für Malt1 und den CBM Komplex aufzuklären. Im zweiten Teil der Arbeit sollte die Bedeutung der unterschiedlichen Malt1 Isoformen und deren Paracaspase-Aktivität in der Induktion von NF-κB in Zelllinien und primären Zellen auf genetischer Ebene untersucht werden. In verschieden Spezies sind zwei Malt1 Splicevarianten bekannt und es ist nicht klar, ob die Isoformen Unterschiede in ihrer Fähigkeit zur NF-κB Aktivierung aufweisen. Auch ist die Bedeutung der proteolytischen Malt1 Paracaspase-Aktivität für die Antigen-vermittelte Aktivierung von NF-κB nicht geklärt

Malt1 ubiquitination triggers NF-kB signaling upon T-cell activation.

Triggering of antigen receptors on lymphocytes is critical for initiating adaptive immune response against pathogens. T-cell receptor (TCR) engagement induces the formation of the Carma1-Bcl10-Malt1 (CBM) complex that is essential for activation of the IkB kinase (IKK)/NF-kB pathway. However, the molecular mechanisms that link CBM complex formation to IKK activation remain unclear. Here we report that Malt1 is polyubiquitinated upon T-cell activation. Ubiquitin chains on Malt1 provide a docking surface for the recruitment of the IKK regulatory subunit NEMO/IKKgamma. TRAF6 associates with Malt1 in response to T-cell activation and can function as an E3 ligase for Malt1 in vitro and in vivo, mediating lysine 63-linked ubiquitination of Malt1. Multiple lysine residues in the C-terminus of Malt1 serve as acceptor sites for the assembly of polyubiquitin chains. Malt1 mutants that lack C-terminal ubiquitin acceptor lysines are impaired in rescuing NF-kB signaling and IL-2 production in Malt1-/- T cells. Thus, our data demonstrate that induced Malt1 ubiquitination is critical for the engagement of CBM and IKK complexes, thereby directing TCR signals to the canonical NF-kB pathway

Umfassende Verbesserung der oekologischen Produktqualitaeten, Erweiterung der Anwendungsbereiche und Staerkung der Wettbewerbsfaehigkeit von Daemmstoffen aus zellulosehaltigen Abfallfraktionen Abschlussbericht

SIGLEAvailable from TIB Hannover: F01B632 / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekDeutsche Bundesstiftung Umwelt, Osnabrueck (Germany)DEGerman

A20 negatively regulates T cell receptor signaling to NF-κB by cleaving Malt1 ubiquitin chains.

The Carmal-Bcl10-Malt1 signaling module bridges TCR signaling to the canonical I kappa B kinase (IKK)/NF-kappa B pathway. Covalent attachment of regulatory ubiquitin chains to Malt1 paracaspase directs TCR signaling to IKK activation. Further, the ubiquitin-editing enzyme A20 was recently suggested to suppress T cell activation, but molecular targets for A20 remain elusive. In this paper, we show that A20 regulates the strength and duration of the IKK/NF-kappa B response upon TCR/CD28 costimulation. By catalyzing the removal of K63-linked ubiquitin chains from Malt1, A20 prevents sustained interaction between ubiquitinated Malt1 and the IKK complex and thus serves as a negative regulator of inducible IKK activity. Upon T cell stimulation, A20 is rapidly removed and paracaspase activity of Malt1 has been suggested to cleave A20. Using antagonistic peptides or reconstitution of Malt1(-/-) T cells, we show that Malt1 paracaspase activity is required for A20 cleavage and optimal IL-2 production, but dispensable for initial IKK/NF-kappa B signaling in CD4(+) T cells. However, proteasomal inhibition impairs A20 degradation and impedes TCR/CD28-induced IKK activation. Taken together, A20 functions as a Malt1 deubiquitinating enzyme and proteasomal degradation and de novo synthesis of A20 contributes to balance TCR/CD28-induced IKK/NF-kappa B signaling

NF-κB signaling pathways regulated by CARMA family of scaffold proteins

The NF-κB family of transcription factors plays a crucial role in cell activation, survival and proliferation. Its aberrant activity results in cancer, immunodeficiency or autoimmune disorders. Over the past two decades, tremendous progress has been made in our understanding of the signals that regulate NF-κB activation, especially how scaffold proteins link different receptors to the NF-κB-activating complex, the IκB kinase complex. The growing number of these scaffolds underscores the complexity of the signaling networks in different cell types. In this review, we discuss the role of scaffold molecules in signaling cascades induced by stimulation of antigen receptors, G-protein-coupled receptors and C-type Lectin receptors, resulting in NF-κB activation. Especially, we focus on the family of Caspase recruitment domain (CARD)-containing proteins known as CARMA and their function in activation of NF-κB, as well as the link of these scaffolds to the development of various neoplastic diseases through regulation of NF-κB