Répertoire des lymphocytes T et biomarqueurs (approches statistiques)

En transplantation rénale, la recherche de marqueurs biologiques liés au devenir à long terme du greffon s oriente vers la prévention du rejet chronique et vers l identification de patients susceptibles de développer une tolérance spontanée de leur greffon, en l absence ou sous faible doses d immunosuppresseurs. L analyse globale du répertoire des lymphocytes T, basée sur l étude des distributions de longueurs des boucles CDR3 de la chaine beta du récepteur des lymphocytes T et sur les quantités de transcrits codant pour cette région, est un indicateur puissant de l état du système immunitaire des patients transplantés. Le développement de méthodes statistiques spécialement dédiées à l analyse des distributions de longueurs CDR3 constitue la majeure partie de ce travail et a permis de mettre en évidence les différences existant entre patients en rejet chronique et patient opérationnellement tolérant. Ces nouvelles méthodes ont aussi permis de révéler la grande hétérogénéité d une cohorte de deux cent patients stables depuis au moins cinq ans et sous immunosuppression. De nombreuses pistes restent encore à explorer, concernant l analyse des distributions de longueurs CDR3 et la validation des signatures du répertoire T, pour une prédiction efficace du devenir à long terme du greffon.In renal transplantation, biomarkers that predict long-term allograft outcome are dedicated towards prevention of chronic rejection or the identification of patients that could potentially develop a spontaneous tolerance versus their graft, without on low doses of immunosupressors. Global T cell repertoire analysis, based on the study of the length distributions of the T cell receptor CDR3 beta chain and of the quantities of transcripts coding for this region, is a powerful indicator of the state of the immune system of transplanted patients. The implementation of statistical methods specially dedicated to the analysis of CDR3 length distributions constitutes the major part of this work and allows putting in evidence the differences existing between patients with chronic rejection and operationally tolerant patients. These new methods also allowed showing the high heterogeneity of a cohort of two hundred patients with a stable graft function for at least five years and under immunosupression. Perspectives are given to this work in term of improving the statistical methods developed for the analysis of the CDR3 length distribution and for the validation of the T cell repertoire signatures in order to efficiently predict long-term allograft outcome.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF