Interacción de los factores de virulencia de Helicobacter Pylori y otros factores ambientales con el sistema HLA del huésped en el proceso de carcinogénesis gástrico

Los factores más importantes que se asocian a la presencia de metaplasia intestinal son la edad avanzada, la infección por cepas de Helicobacter pylori productoras de citotoxina vacuolizante y ser portador del alelo *0501 del gen HLA DQB1. La presencia de los alelos s1 y s2 del gen vacA de Helicobacter pylori y de sus combinaciones con m2 son los factores más importantes asociados a la progresión hacia metaplasia intestinal. Ninguno de los polimorfismos HLA estudiados determina un carácter protector o favorecedor en cuanto a la progresión de la gastritis crónica en periodos de tiempo relativamente cortos. El tabaco es el único factor que parece asociarse con una mayor probabilidad de presentar con el tiempo cierto grado de progresión histológica en la mucosa gástrica. Los distintos grupos sanguíneos no se asocian con una diferente progresión de las lesiones histopatológicas de la mucosa gástrica ni con una mayor frecuencia de metaplasia intestinal. A pesar de que la incidencia del cáncer gástrico muestra una tendencia decreciente en los últimos años, esta neoplasia sigue siendo una de las más frecuentes en los países occidentales. El tipo histológico más frecuente dentro del cáncer gástrico es el adenocarcinoma, dentro del cual se engloban entidades muy diferentes. El tipo intestinal es la forma más frecuente en las zonas geográficas con una mayor tasa de enfermedad y su desarrollo se ha relacionado fundamentalmente con factores ambientales. Por el contrario, el cáncer gástrico de tipo difuso se presenta en zonas con una menor prevalencia y su aparición se ha relacionado con factores genéticos. Distintos estudios epidemiológicos han demostrado que la gastritis crónica precede en la evolución al carcinoma gástrico de tipo intestinal, determinando también una secuencia de cambios histológicos progresivos que ocurren desde la mucosa normal a este tipo de neoplasia. En general, el modelo de carcinogénesis gástrica más ampliamente aceptado sugiere que la mucosa normal desarrolla primero una gastritis crónica no atrófica, que evoluciona posteriormente a gastritis crónica atrófica y finalmente a metaplasia intestinal y displasia que preceden a la aparición del adenocarcinoma. En esta secuencia parece que el desarrollo de atrofia es el punto fundamental en el proceso de la carcinogenesis. Distintos estudios epidemiológicos han demostrado una asociación positiva ente la infección por Helicobacter pylori, la atrofia progresiva de la mucosa gástrica y la aparición del cáncer gástrico. Estas observaciones epidemiológicas han llevado a la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (IARC) a reconocer a Helicobacter pylori como una agente cancerígeno para el ser humano, y en la actualidad se considera que la infección por esta bacteria tiene un papel fundamental en la aparición de las lesiones histológicas que preceden al cáncer gástrico. Sin embargo, los mecanismos responsables del proceso de carcinogénesis gástrica son desconocidos y posiblemente multifactoriales. En este sentido, se sabe que aunque todos los pacientes infectados por Helicobacter pylori desarrollan una gastritis crónica, tan sólo una parte de ellos se verán afectados por un carcinoma gástrico. Probablemente, esto se deba a la modulación del proceso inflamatorio por una serie de factores ambientales o dependientes de la virulencia de la bacteria, así como del desarrollo de diferentes respuestas inflamatorias dependientes del huésped. Por tanto, el cáncer gástrico sería la consecuencia de un proceso inflamatorio iniciado por un agente infeccioso (Helicobacter pylori), y de la interacción de factores dependientes del huésped y de distintos factores ambientales, entre los que destaca la dieta. OBJETIVOS CONCRETOS 1. Realizar un estudio descriptivo de las lesiones histopatológicas de la mucosa gástrica de pacientes afectos de dispepsia funcional y establecer la posible relación con factores ambientales (Helicobacter pylori, determinados hábitos tóxicos, y dieta) y propios del huésped (HLA y grupo sanguíneo). 2. Investigar la evolución de las lesiones histopatológicas preneoplásicas gástricas durante un periodo de tiempo superior a 5 años en una cohorte de pacientes diagnosticados previamente de gastritis crónica, gastritis crónica con atrofia mucosa y gastritis crónica atrófica con o sin metaplasia intestinal en sus diversos grados. 3. Determinar si la evolución en el tiempo de las lesiones histopatológicas preneoplásicas de la mucosa gástrica está influenciada por: - La existencia de infección por Helicobacter pylori y por las propiedades de la cepa infectante (gen S, gen M, status CagA, VacA). - Los diferentes hábitos dietéticos o tóxicos, con especial interés en la ingesta de sal, tabaco y alcohol. - Los diferentes polimorfismos HLA que presente el paciente. HIPÓTESIS 1. La progresión de las lesiones histopatológicas de la mucosa gástrica consideradas como preneoplásicas está condicionada por uno o varios de los siguientes factores: - La presencia de infección por una cepa de Helicobacter pylori más agresiva. - Una dieta rica en alimentos con alto contenido en sal. - Determinados hábitos como el consumo de alcohol y tabaco. - La expresión de determinados polimorfismos HLA con carácter protector o favorecedor en cuanto a la progresión de la lesión. 2. La influencia de los factores descritos en el punto anterior es diferente en los sucesivos estadios de las lesiones preneoplásicas (gastritis crónica, atrofia gástrica, metaplasia intestinal y sus grados) de la mucosa gástrica. La tesis consta del desarrollo de dos estudios: * ESTUDIO 1: ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LAS LESIONES HISTOPATOLÓGICAS DE LA MUCOSA GÁSTRICA EN RELACIÓN CON DETERMINADOS FACTORES AMBIENTALES EN UNA POBLACIÓN AFECTA DE DISPEPSIA FUNCIONAL. * ESTUDIO 2: ESTUDIO COHORTE DE PROGRESION DE LESIONES PRENEOPLÁSICAS GÁSTRICAS EN UNA POBLACIÓN SELECCIONADA EN UN PERIODO DE TIEMPO SUPERIOR A 5 AÑOS. CONCLUSIONES 1. Los factores más importantes que se asocian a la presencia de gastritis crónica con metaplasia intestinal son la edad avanzada, la infección por cepas de Helicobacter pylori productoras de citotoxina vacuolizante y ser portador del alelo *0501 del gen HLA DQB1. 2. La presencia de los alelos s1 y s2 del gen vacA de Helicobacter pylori y de sus combinaciones con el alelo m2 son los factores más importantes asociados a la progresión de las lesiones histopatológicas gástricas hacia metaplasia intestinal. 3. La expresión de ninguno de los polimorfismos HLA estudiados determina un carácter protector o favorecedor en cuanto a la progresión de la gastritis crónica en periodos de tiempo relativamente cortos. 4. El consumo de tabaco, alcohol y de sal no se asocia de forma significativa a la presencia de metaplasia intestinal ni a la progresión histológica de las lesiones preneoplásicas del estómago hacia metaplasia intestinal en periodos de tiempo cortos. El tabaco es el único factor que parece asociarse con una mayor probabilidad de presentar con el tiempo cierto grado de progresión histológica en la mucosa gástrica. 5. Los distintos grupos sanguíneos no se asocian con una diferente progresión de las lesiones histopatológicas de la mucosa gástrica ni con una mayor frecuencia de metaplasia intestinal