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Interacci贸n de los factores de virulencia de Helicobacter Pylori y otros factores ambientales con el sistema HLA del hu茅sped en el proceso de carcinog茅nesis g谩strico
Los factores m谩s importantes que se asocian a la presencia de metaplasia intestinal son la edad avanzada, la infecci贸n por cepas de Helicobacter pylori productoras de citotoxina vacuolizante y ser portador del alelo *0501 del gen HLA DQB1. La presencia de los alelos s1 y s2 del gen vacA de Helicobacter pylori y de sus combinaciones con m2 son los factores m谩s importantes asociados a la progresi贸n hacia metaplasia intestinal. Ninguno de los polimorfismos HLA estudiados determina un car谩cter protector o favorecedor en cuanto a la progresi贸n de la gastritis cr贸nica en periodos de tiempo relativamente cortos. El tabaco es el 煤nico factor que parece asociarse con una mayor probabilidad de presentar con el tiempo cierto grado de progresi贸n histol贸gica en la mucosa g谩strica. Los distintos grupos sangu铆neos no se asocian con una diferente progresi贸n de las lesiones histopatol贸gicas de la mucosa g谩strica ni con una mayor frecuencia de metaplasia intestinal. A pesar de que la incidencia del c谩ncer g谩strico muestra una tendencia decreciente en los 煤ltimos a帽os, esta neoplasia sigue siendo una de las m谩s frecuentes en los pa铆ses occidentales. El tipo histol贸gico m谩s frecuente dentro del c谩ncer g谩strico es el adenocarcinoma, dentro del cual se engloban entidades muy diferentes. El tipo intestinal es la forma m谩s frecuente en las zonas geogr谩ficas con una mayor tasa de enfermedad y su desarrollo se ha relacionado fundamentalmente con factores ambientales. Por el contrario, el c谩ncer g谩strico de tipo difuso se presenta en zonas con una menor prevalencia y su aparici贸n se ha relacionado con factores gen茅ticos. Distintos estudios epidemiol贸gicos han demostrado que la gastritis cr贸nica precede en la evoluci贸n al carcinoma g谩strico de tipo intestinal, determinando tambi茅n una secuencia de cambios histol贸gicos progresivos que ocurren desde la mucosa normal a este tipo de neoplasia. En general, el modelo de carcinog茅nesis g谩strica m谩s ampliamente aceptado sugiere que la mucosa normal desarrolla primero una gastritis cr贸nica no atr贸fica, que evoluciona posteriormente a gastritis cr贸nica atr贸fica y finalmente a metaplasia intestinal y displasia que preceden a la aparici贸n del adenocarcinoma. En esta secuencia parece que el desarrollo de atrofia es el punto fundamental en el proceso de la carcinogenesis. Distintos estudios epidemiol贸gicos han demostrado una asociaci贸n positiva ente la infecci贸n por Helicobacter pylori, la atrofia progresiva de la mucosa g谩strica y la aparici贸n del c谩ncer g谩strico. Estas observaciones epidemiol贸gicas han llevado a la Agencia Internacional de Investigaci贸n del C谩ncer (IARC) a reconocer a Helicobacter pylori como una agente cancer铆geno para el ser humano, y en la actualidad se considera que la infecci贸n por esta bacteria tiene un papel fundamental en la aparici贸n de las lesiones histol贸gicas que preceden al c谩ncer g谩strico. Sin embargo, los mecanismos responsables del proceso de carcinog茅nesis g谩strica son desconocidos y posiblemente multifactoriales. En este sentido, se sabe que aunque todos los pacientes infectados por Helicobacter pylori desarrollan una gastritis cr贸nica, tan s贸lo una parte de ellos se ver谩n afectados por un carcinoma g谩strico. Probablemente, esto se deba a la modulaci贸n del proceso inflamatorio por una serie de factores ambientales o dependientes de la virulencia de la bacteria, as铆 como del desarrollo de diferentes respuestas inflamatorias dependientes del hu茅sped. Por tanto, el c谩ncer g谩strico ser铆a la consecuencia de un proceso inflamatorio iniciado por un agente infeccioso (Helicobacter pylori), y de la interacci贸n de factores dependientes del hu茅sped y de distintos factores ambientales, entre los que destaca la dieta. OBJETIVOS CONCRETOS 1. Realizar un estudio descriptivo de las lesiones histopatol贸gicas de la mucosa g谩strica de pacientes afectos de dispepsia funcional y establecer la posible relaci贸n con factores ambientales (Helicobacter pylori, determinados h谩bitos t贸xicos, y dieta) y propios del hu茅sped (HLA y grupo sangu铆neo). 2. Investigar la evoluci贸n de las lesiones histopatol贸gicas preneopl谩sicas g谩stricas durante un periodo de tiempo superior a 5 a帽os en una cohorte de pacientes diagnosticados previamente de gastritis cr贸nica, gastritis cr贸nica con atrofia mucosa y gastritis cr贸nica atr贸fica con o sin metaplasia intestinal en sus diversos grados. 3. Determinar si la evoluci贸n en el tiempo de las lesiones histopatol贸gicas preneopl谩sicas de la mucosa g谩strica est谩 influenciada por: - La existencia de infecci贸n por Helicobacter pylori y por las propiedades de la cepa infectante (gen S, gen M, status CagA, VacA). - Los diferentes h谩bitos diet茅ticos o t贸xicos, con especial inter茅s en la ingesta de sal, tabaco y alcohol. - Los diferentes polimorfismos HLA que presente el paciente. HIP脫TESIS 1. La progresi贸n de las lesiones histopatol贸gicas de la mucosa g谩strica consideradas como preneopl谩sicas est谩 condicionada por uno o varios de los siguientes factores: - La presencia de infecci贸n por una cepa de Helicobacter pylori m谩s agresiva. - Una dieta rica en alimentos con alto contenido en sal. - Determinados h谩bitos como el consumo de alcohol y tabaco. - La expresi贸n de determinados polimorfismos HLA con car谩cter protector o favorecedor en cuanto a la progresi贸n de la lesi贸n. 2. La influencia de los factores descritos en el punto anterior es diferente en los sucesivos estadios de las lesiones preneopl谩sicas (gastritis cr贸nica, atrofia g谩strica, metaplasia intestinal y sus grados) de la mucosa g谩strica. La tesis consta del desarrollo de dos estudios: * ESTUDIO 1: ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LAS LESIONES HISTOPATOL脫GICAS DE LA MUCOSA G脕STRICA EN RELACI脫N CON DETERMINADOS FACTORES AMBIENTALES EN UNA POBLACI脫N AFECTA DE DISPEPSIA FUNCIONAL. * ESTUDIO 2: ESTUDIO COHORTE DE PROGRESION DE LESIONES PRENEOPL脕SICAS G脕STRICAS EN UNA POBLACI脫N SELECCIONADA EN UN PERIODO DE TIEMPO SUPERIOR A 5 A脩OS. CONCLUSIONES 1. Los factores m谩s importantes que se asocian a la presencia de gastritis cr贸nica con metaplasia intestinal son la edad avanzada, la infecci贸n por cepas de Helicobacter pylori productoras de citotoxina vacuolizante y ser portador del alelo *0501 del gen HLA DQB1. 2. La presencia de los alelos s1 y s2 del gen vacA de Helicobacter pylori y de sus combinaciones con el alelo m2 son los factores m谩s importantes asociados a la progresi贸n de las lesiones histopatol贸gicas g谩stricas hacia metaplasia intestinal. 3. La expresi贸n de ninguno de los polimorfismos HLA estudiados determina un car谩cter protector o favorecedor en cuanto a la progresi贸n de la gastritis cr贸nica en periodos de tiempo relativamente cortos. 4. El consumo de tabaco, alcohol y de sal no se asocia de forma significativa a la presencia de metaplasia intestinal ni a la progresi贸n histol贸gica de las lesiones preneopl谩sicas del est贸mago hacia metaplasia intestinal en periodos de tiempo cortos. El tabaco es el 煤nico factor que parece asociarse con una mayor probabilidad de presentar con el tiempo cierto grado de progresi贸n histol贸gica en la mucosa g谩strica. 5. Los distintos grupos sangu铆neos no se asocian con una diferente progresi贸n de las lesiones histopatol贸gicas de la mucosa g谩strica ni con una mayor frecuencia de metaplasia intestinal