Burden of Uncontrolled Severe Asthma With and Without Elevated Type-2 Inflammatory Biomarkers

Background: Many patients with asthma have type-2 airway inflammation, identified by the presence of biomarkers, including history of allergy, high blood eosinophil (EOS) count, and high fractional exhaled nitric oxide levels. Objective: To assess disease burden in relation to type-2 inflammatory biomarker status (history of allergy, blood EOS count, and fractional exhaled nitric oxide level) in patients with uncontrolled and controlled severe asthma in the NOVEL observational longiTudinal studY (NOVELTY) (NCT02760329). Methods: Asthma diagnosis and severity were physician-reported. Control was defined using Asthma Control Test score (uncontrolled <20, controlled ≥20) and/or 1 or more severe physician-reported exacerbation in the previous year. Biomarker distribution (history of allergy, blood EOS count, and fractional exhaled nitric oxide level), symptom burden (Asthma Control Test score, modified Medical Research Council dyspnea scale), health status (St George's Respiratory Questionnaire score), exacerbations, and health care resource utilization were assessed. Results: Of 647 patients with severe asthma, 446 had uncontrolled and 123 had controlled asthma. Among those with uncontrolled asthma, 196 (44%) had 2 or more positive biomarkers, 187 (42%) had 1 positive biomarker, 325 (73%) had low blood EOS, and 63 (14%) were triple-negative. Disease burden was similarly high across uncontrolled subgroups, irrespective of biomarker status, with poor symptom control (Asthma Control Test score 14.9-16.6), impaired health status (St George's Respiratory Questionnaire total score 46.7-49.4), clinically important breathlessness (modified Medical Research Council grade ≥2 in 47.3%-57.1%), and 1 or more severe exacerbation (70.6%-76.2%). Conclusions: Type-2 inflammatory biomarkers did not differentiate disease burden in patients with severe asthma. Patients with low type-2 inflammatory biomarker levels have few biologic therapy options; their needs should be addressed

Burden of Uncontrolled Severe Asthma With and Without Elevated Type-2 Inflammatory Biomarkers

Background: Many patients with asthma have type-2 airway inflammation, identified by the presence of biomarkers, including history of allergy, high blood eosinophil (EOS) count, and high fractional exhaled nitric oxide levels. Objective: To assess disease burden in relation to type-2 inflammatory biomarker status (history of allergy, blood EOS count, and fractional exhaled nitric oxide level) in patients with uncontrolled and controlled severe asthma in the NOVEL observational longiTudinal studY (NOVELTY) (NCT02760329). Methods: Asthma diagnosis and severity were physician-reported. Control was defined using Asthma Control Test score (uncontrolled = 20) and/or 1 or more severe physician-reported exacerbation in the previous year. Biomarker distribution (history of allergy, blood EOS count, and fractional exhaled nitric oxide level), symptom burden (Asthma Control Test score, modified Medical Research Council dyspnea scale), health status (St George's Respiratory Questionnaire score), exacerbations, and health care resource utilization were assessed. Results: Of 647 patients with severe asthma, 446 had uncontrolled and 123 had controlled asthma. Among those with uncontrolled asthma, 196 (44%) had 2 or more positive biomarkers, 187 (42%) had 1 positive biomarker, 325 (73%) had low blood EOS, and 63 (14%) were triple-negative. Disease burden was similarly high across uncontrolled subgroups, irrespective of biomarker status, with poor symptom control (Asthma Control Test score 14.9-16.6), impaired health status (St George's Respiratory Questionnaire total score 46.7-49.4), clinically important breathlessness (modified Medical Research Council grade >= 2 in 47.3%-57.1%), and 1 or more severe exacerbation (70.6%-76.2%). Conclusions: Type-2 inflammatory biomarkers did not differentiate disease burden in patients with severe asthma. Patients with low type-2 inflammatory biomarker levels have few biologic therapy options; their needs should be addressed

Cluster Analyses From the Real-World NOVELTY Study: Six Clusters Across the Asthma-COPD Spectrum

Background: Asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) are complex diseases, the definitions of which overlap. Objective: To investigate clustering of clinical/physiological features and readily available biomarkers in patients with physician-assigned diagnoses of asthma and/or COPD in the NOVEL observational longiTudinal studY (NOVELTY; NCT02760329). Methods: Two approaches were taken to variable selection using baseline data: approach A was data-driven, hypothesis-free and used the Pearson dissimilarity matrix; approach B used an unsupervised Random Forest guided by clinical input. Cluster analyses were conducted across 100 random resamples using partitioning around medoids, followed by consensus clustering. Results: Approach A included 3796 individuals (mean age, 59.5 years; 54% female); approach B included 2934 patients (mean age, 60.7 years; 53% female). Each identified 6 mathematically stable clusters, which had overlapping characteristics. Overall, 67% to 75% of patients with asthma were in 3 clusters, and approximately 90% of patients with COPD were in 3 clusters. Although traditional features such as allergies and current/ex-smoking (respectively) were higher in these clusters, there were differences between clusters and approaches in features such as sex, ethnicity, breathlessness, frequent productive cough, and blood cell counts. The strongest predictors of the approach A cluster membership were age, weight, childhood onset, prebronchodilator FEV1, duration of dust/fume exposure, and number of daily medications. Conclusions: Cluster analyses in patients from NOVELTY with asthma and/or COPD yielded identifiable clusters, with several discriminatory features that differed from conventional diagnostic characteristics. The overlap between clusters suggests that they do not reflect discrete underlying mechanisms and points to the need for identification of molecular endotypes and potential treatment targets across asthma and/or COPD

Zum unmittelbaren Einfluss aktiver Unterkieferbewegungen und manueller Untersuchungstechniken auf den einseitigen, chronischen Tinnitus

Der genaue Zusammenhang zwischen Kiefergelenk und Ohrsymptomen wie Tinnitus konnte bis heute trotz zahlreicher klinischer Studien und multiplen Be- obachtungen nicht vollständig geklärt werden. Aus diesem Grund beschäftigt sich die Tinnitusforschung, auch seitens der Zahnmedizin, seit vielen Jahren mit diesem Problem. Material und Methode: Mit der vorliegenden Pilotstudie wurde an 24 Probanden die Möglichkeit ge- prüft, ob mittels aktiver Unterkieferbewegungen und passiver manueller Mani- pulation der Kiefergelenke ein direkter und unmittelbarer Einfluss auf den ein- seitigen, chronischen Tinnitus (Lautheitsveränderung o.Ä.) erreichbar ist. Die Kondylen der Tinnituspatienten wurden dafür sowohl aktiv als auch passiv in alle möglichen Grenzpositionen gebracht und der Manuelle Tinnitus-Test nach Schünemann (MTT) durchgeführt. Es sollte damit die Hypothese einer rich- tungsabhängigen Beeinflussung der Ohrtöne geprüft werden. In jeder provo- zierten Position der Mandibula wurden unter Zuhilfenahme der numerischen Analogskala (NAS) subjektive Unterschiede in der Tinnitusperzeption dokumen- tiert. Zudem wurde das craniomandibuläre System der Probanden auf Dysfunk- tionen untersucht und in Abgrenzung zu vorherigen Studien nicht nur die Beein- flussbarkeit von Ohrgeräuschen durch Kieferbewegungen oder das Vorkommen von craniomandibulären Dysfunktionen unter Tinnituspatienten untersucht, vielmehr beides und deren Korrelationen statistisch geprüft. Ergebnisse: Ein Großteil der untersuchten Probanden erreichte durch die verschiedenen Kiefer(-grenz-)positionen und Provokationstechniken eine kurzzeitige Verände- rung seines einseitigen, chronischen Tinnitus. Der MTT war unter allen Manipu- lationstechniken am effektvollsten und konnte einen Tinnitus unmittelbar und kurzzeitig um durchschnittlich ca. 39% verbessern. Auch die ispilaterale Trakti- on (21%) und der Dawson-Griff (14%) erreichten ein deutliches Nachlassen der Tinnitusintensität. Pressten die Probanden ihre Zähne maximal aufeinander, wurde der Tinnitus im Mittel knapp 7% lauter, bei der Laterotrusion unter Gegenkraft verzeichneten wir überdies einen kurzzeitigen Intensitätsanstieg von 16,5%. Bei zwei Probanden konnte der Tinnitus weder über aktive oder passive Unterkieferbewegungen, noch über den MTT beeinflusst werden. Zu den häu- figsten CMD-Symptomen in unserem Probandenkollektiv zählten Zungeninden- titionen (87,5%), dorsale Arthralgien des ipsilateralen Kiefergelenks (75%), My- algien der Mm. masseteres (71%) und temporales (50%) sowie laterale Arthral- gien (62,5%), Kopfschmerzen (46%) und anteriore Diskusdislokationen mit Reposition im gleichseitigen Kiefergelenk (42%). Diskussion: Dehnt man mittels rotierender Traktion (MTT Teil 1) die Mm. masseteres und temporales in dem Maße, dass über die Mandibula das Lig. sphenomandibulare und darüber das Lig. mallei ant. gespannt wird (MTT Teil 2), wäre eine Bewe- gung der Gehörknöchelchen über den Kiefer denkbar. Die beiden genannten Bänder bilden gemeinsam das tympanomandibuläre Band, ein Relikt des emb- ryologischen Unterkiefers. Ist man in der Lage, die Position der Gehörknöchel- chen entsprechend zu manipulieren, könnte über die Steigbügelplatte das ovale Fenster bewegt und Peri- und Endolymphverschiebungen induziert werden. Diese Verschiebungen könnten demnach einen dauerhaften Kontakt zwischen Tektorialmembran und inneren Haarzellen vorübergehend aufheben, welcher für die Wahrnehmung von Tönen ohne eine tatsächliche externe Schallquelle (Tinnitus) verantwortlich ist. Dieser Effekt könnte gemäß osteopathischem Kon- zept durch ein Aufrichten des Os temporale (MTT Teil 2) verstärkt werden, da auf diesem Weg das Tentorium cerebelli genutzt wird, um Endolymphe im Sac- cus endolymphaticus zu manipulieren. Der MTT bietet die effektivste und zuverlässigste Möglichkeit, die subjektive Lautstärke eines Tinnitus über den Kiefer kurzzeitig zu verbessern. Ohrtöne könnten daher über den beschriebenen Mechanismus vorrübergehend redu- ziert bzw. aufgehoben werden. In weiteren Studien soll überprüft werden, ob der MTT als diagnostisches Instrument nutzbar ist, die Therapieprognose von zahnärztlichen Funktionstherapien bei Tinnitus zu bewerten. Die vorliegenden Studienergebnisse lassen, wie bereits in vorherigen Studien gezeigt, einen funktionellen Zusammenhang zwischen Kiefergelenk und Tinnitus vermuten. Daher stützen diese Ergebnisse die verbreitete Hypothese, dass Tinnitus in vielen Fällen über eine funktionelle Rehabilitation des stomato- gnathen Systems kurzzeitig und unmittelbar verbessert werden kann. Damit könnte es Optionen zur Therapie geben. Das diskutierte biomechanische Mo- dell zur Genese eines Tinnitus soll als ergänzender Gedanke zur Ätiologie ei- nes somatischen Tinnitus verstanden werden. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die Zusammenhänge zu konkretisieren und gegebenenfalls auch längerfristig wirksame therapeutische Ansätze abzuleiten, auch in Hinblick auf andere Ohrsymptome wie Schwindel, Hörminderung und Hörstürze. Dabei sollen neuronale, neuromuskuläre und die o.g. ligamentären, muskulären und ossären Strukturen auf ihre Zusammenhänge überprüft werden