Design, synthesis and activity of new anti-infectious agents targeting histidinol dehydrogenase of intracellular bacteria

L'accentuation des phénomènes de résistance aux antibiotiques augmente la difficulté d'enrayer les infections bactériennes. Afin de palier ce problème, la mise au point de nouvelles stratégies, telle la stratégie antivirulence, est essentielle. Ainsi, ce manuscrit propose une nouvelle approche thérapeutique contre les bactéries à développement intracellulaire. Les analyses génomiques ont permis de mettre en évidence l'histidinol déshydrogénase (HDH, EC 1.1.1.23), enzyme impliquée dans la biosynthèse de l'histidine, comme cible biologique pour la conception de nouveaux agents antibactériens. L'étude de l'inhibition de cette dernière permet une validation de l'approche sur Brucella suis, agent responsable de la brucellose, et un élargissement du spectre d'action des composés mis au point est envisagé par l'inhibition de HDH de Mycobacterium tuberculosis. Les travaux préliminaires nécessaires a cet élargissement sont présentés dans ce manuscrit.The raise of antibiotic resistances increases the difficulty to eradicate bacterial infections. The development of new therapeutic approaches, such as the antivirulence strategy, is essential to limitate the impact of this phenomenon. This manuscript details a new therapeutic approach against intracellular pathogens. Genomic analyses allowed to discover new targets. The histidinol dehydrogenase (HDH, EC 1.1.1.23), which is an enzyme involved in histidine biosynthesis, has therefore be chosen for the conception of new antibacterial compounds. Inhibition studies of HDH of Brucella suis allows a validation of the strategy. In order to confirm the width of the therapeutic spectrum of synthesised compounds, the inhibition of HDH from Mycobacterium tuberculosis is envisaged and preliminary experiments are presented

Conception, synthèse et activité de nouveaux agents anti-infectieux ciblant l'histidinol deshydrogénase de bactéries à développement intracellulaire

L'accentuation des phénomènes de résistance aux antibiotiques augmente la difficulté d'enrayer les infections bactériennes. Afin de palier ce problème, la mise au point de nouvelles stratégies, telle la stratégie antivirulence, est essentielle. Ainsi, ce manuscrit propose une nouvelle approche thérapeutique contre les bactéries à développement intracellulaire. Les analyses génomiques ont permis de mettre en évidence l'histidinol déshydrogénase (HDH, EC 1.1.1.23), enzyme impliquée dans la biosynthèse de l'histidine, comme cible biologique pour la conception de nouveaux agents antibactériens. L'étude de l'inhibition de cette dernière permet une validation de l'approche sur Brucella suis, agent responsable de la brucellose, et un élargissement du spectre d'action des composés mis au point est envisagé par l'inhibition de HDH de Mycobacterium tuberculosis. Les travaux préliminaires nécessaires a cet élargissement sont présentés dans ce manuscrit.The raise of antibiotic resistances increases the difficulty to eradicate bacterial infections. The development of new therapeutic approaches, such as the antivirulence strategy, is essential to limitate the impact of this phenomenon. This manuscript details a new therapeutic approach against intracellular pathogens. Genomic analyses allowed to discover new targets. The histidinol dehydrogenase (HDH, EC 1.1.1.23), which is an enzyme involved in histidine biosynthesis, has therefore be chosen for the conception of new antibacterial compounds. Inhibition studies of HDH of Brucella suis allows a validation of the strategy. In order to confirm the width of the therapeutic spectrum of synthesised compounds, the inhibition of HDH from Mycobacterium tuberculosis is envisaged and preliminary experiments are presented.MONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF

Inhibitors of Histidinol dehydrogenases as antibacterial agents.

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Inhibitors of Histidinol dehydrogenases as antibacterial agents.

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Oxo- and thiooxo-imidazo[1,5-c]pyrimidine molecule library: Beyond their interest in inhibition of Brucella suis histidinol dehydrogenase, a powerful protection tool in the synthesis of histidine analogues

International audienceHistidinol dehydrogenase (HDH) has been established as a virulence factor for the human pathogen bacterium Brucella suis. Targeting such a virulence factor is a relevant anti-infectious approach as it could decrease the frequency of antibiotic resistance appearance. In this paper, we describe the synthesis of a family of oxo- and thioxo-imidazo[1,5-c]pyrimidines, potential enzyme inhibitors. Beyond their anti-HDH activity, the synthesis approach of these molecules, never described before, is highly original and these oxo- and thioxo- derivatives can improve dramatically the efficiency of the histidine protection pathway for the synthesis of histidine analogues

Synthesis and biological evaluation of a new class of anti-Brucella compounds targeting histidinol dehydrogenase: alpha-O-arylketones and alph-S-arylketones derived from histidine.

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