Atividade antiagregante in vitro de análogos de dihidropiridinas

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2022.As doenças cardiovasculares são responsáveis por grande parte das mortes no mundo e os medicamentos antitrombóticos são os mais utilizados no seu tratamento e prevenção. Apesar de esses medicamentos terem comprovada efetividade, ainda apresentam limitações de uso, o que torna necessária a busca por novos agentes antitrombóticos. Portanto, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito de quinze dihidropiridinas (DHPs) sobre a agregação plaquetária e a coagulação sanguínea. Os testes in sílico de biodisponibilidade oral e toxicidade realizados pelos programas SwissADME e Osiris® Property Explorer demonstraram que todas as DHPs apresentam promissora biodisponibilidade oral e baixa toxicidade teórica. O efeito antiagregante foi avaliado por agregometria, utilizando como agonistas difosfato de adenosina (ADP) e epinefrina, os compostos L-11, L-12, L-13, L-14, L-15, L-16, L-17, L-20, L-24, L-26, L-27, L-28 e L-29 inibiram significativamente a agregação induzida por pelo menos um dos agonistas. As DHPs N-feniladas (L-18 até L-29) apresentaram atividade antiagregante pouco promissora na triagem e, por isso, não foi dada continuidade nas investigações com esses compostos. Nenhuma das DHPs não N-feniladas (L-11 até L-17) apresentou promissora atividade anticoagulante segundo os testes de tempo de protrombina (TP) e de tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). Segundo o teste de viabilidade plaquetária, realizado pelo método de exclusão por azul de Trypan, três compostos não diminuíram significativamente a viabilidade das plaquetas, foram os composto L-11, L-14 e L-15 que apresentaram viabilidade de 95,1 ± 0,6%, 94,4 ± 0,2% e 94,2 ± 1,6%, respectivamente. Considerando os resultados dos testes de agregação e viabilidade plaquetária, o composto L-11 foi selecionado para dar continuidade aos estudos. As CI50 do composto L-11 utilizando-se ácido araquidônico, colágeno e epinefrina como agonistas foram de 113,4 ± 7,44 µM, 399,4 ± 16,41 µM e 334,1 ± 15,74 µM, respectivamente. O composto L-11 inibiu a primeira e a segunda onda de agregação quando o ácido araquidônico foi empregado como agonista, e inibiu apenas parcialmente a segunda onda quando as plaquetas foram estimuladas com colágeno e epinefrina. Adicionalmente, L-11 diminuiu a expressão de P-selectina em 76,47% quando as plaquetas foram estimuladas com ácido araquidônico. A compilação dos resultados sugere que o possível mecanismo de ação do composto L-11 se dá pela inibição da via do ácido araquidônico.Abstract: Cardiovascular diseases are responsible for most deaths in the world and antithrombotic drugs are the most used in their treatment and prevention. Although these drugs have proven effectiveness, they still have limitations in their use, which makes it necessary to search for new antithrombotic agents. Therefore, the objective of this study was to evaluate the effect of fifteen dihydropyridines (DHPs) on platelet aggregation and blood clotting. In silico tests of oral bioavailability and toxicity performed by the SwissADME and Osiris® Property Explorer programs demonstrated that all DHPs show promising oral bioavailability and low theoretical toxicity. The antiplatelet effect was evaluated by aggregometry, using adenosine diphosphate (ADP) and epinephrine as agonists, and the compounds L-11, L-12, L-13, L-14, L-15, L-16, L-17, L-20, L-24, L-26, L-27, L-28 e L-29 significantly inhibited the aggregation induced by at least one of the agonists. N-phenylated DHPs (L-18 to L-29) showed unpromising antiplatelet activity in screening and, therefore, investigations with these compounds were not continued. None of the non-N-phenylated DHPs (L-11 to L-17) showed promising anticoagulant activity according to the prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT) tests. According to the platelet viability test, carried out by the Trypan blue exclusion method, three compounds did not significantly decrease platelet viability. 95,1 ± 0,6%, 94.4 ± 0.2% and 94.2 ± 1.6%, respectively. Considering the results of the platelet aggregation and viability tests, the compound L-11 was selected to continue the studies. The IC50 of compound L-11 using arachidonic acid, collagen and epinephrine as agonists were 113.4 ± 7.44 µM, 399.4 ± 16.41 µM and 334.1 ± 15.74 µM, respectively. Compound L-11 inhibited the first and second waves of aggregation when arachidonic acid was used as an agonist, and only partially inhibited the second wave when platelets were stimulated with collagen and epinephrine. Additionally, L-11 decreased P-selectin expression by 76.47% when platelets were stimulated with arachidonic acid. The compilation of the results suggests that the possible mechanism of action of the compound L-11 is due to the inhibition of the arachidonic acid pathway

COBERTURA VACINAL DE CRIANÇAS ATÉ UM ANO DE IDADE, EVENTOS ADVERSOS E COMPOSIÇÃO DAS VACINAS NOS ANOS DE 2014 A 2018 NO BRASIL

Vacinas são imunobiológicos preparados a partir de microrganismos vivos ou mortos. Apesar de seguras, podem causar eventos adversos. Este estudo pretendeu analisar a cobertura vacinal de crianças menores de 1 ano de idade no Brasil no período de 2014 a 2018 e comparar com os Eventos Adversos Pós-vacinação (EAPV) e composição vacinal. Foi realizado um estudo utilizando o banco de dados do DATASUS, das vacinas obrigatórias para crianças de até 12 meses de idade, realizou-se, também, um levantamento de casos de EAPV nos Boletins Epidemiológicos e da composição vacinal nos Manuais e Guias do Ministério da Saúde. As análises mostraram que apenas duas vacinas (BCG e tríplice viral) tiveram média nacional da cobertura superior a 95%. A vacina tríplice viral apresentou mais eventos adversos, sendo a maior parte deles, leve, e tendo possível relação com a diminuição da cobertura. As maiores coberturas vacinais ocorreram no Centro-oeste e as menores nas regiões Norte e Sul, podendo ter relação com a desigualdade socioeconômica e outras variáveis. Tendo em vista a diminuição da cobertura vacinal e o retorno de doenças erradicadas, faz-se necessário se investir em campanhas de vacinação e conscientizar a populaçã

Colonização por ESKAPES e características clínicas de pacientes críticos

Objective: To identify colonization by ESKAPES and clinical characteristics of patients admitted in Adult Intensive Care Unit of a mixed hospital in Paraná.Method: Field research, descriptive, documentary and experimental quantitative approach, developed in adult Intensive Care Unit of a mixed hospital in Southwest Paraná, Brazil. The study population consisted of patients with admission from 48 hours in the Intensive Care Unit, from April to August 2018 and April to August 2019. The sample has 102 individuals. For the collection of clinical data, a checklist was used and for microbiological analysis the sample was collected from nasal and oral cavities and tracheal secretion. The analysis of clinical data occurred through the Statistical Package for the Social Sciences software. Descriptive frequency and chi-square test, considering significant p <0,05.Results: A total of 102 patients admitted to the Intensive Care Unit during the period studied were evaluated. On these ones, 57 (55,8%) were colonized by pathogenic microorganisms. Regarding the colonization of microorganisms, there was predominance of Staphylococcus aureus (61,4%), followed by Klebsiella pneumoniae (40,4%), Pseudomonas aeruginosa (26,3%) and Staphylococcus epidermidis (21,1%). It is noteworthy that Klebsiella pneumoniae and Staphylococcus aureus were present in the three regions evaluated.Conclusion: The study identified the presence of colonization in critically ill patients studied, being this colonization, mostly, resistant bacteria belonging to the ESKAPE groupObjetivo: Identificar la colonización por ESKAPES y las características clínicas de los pacientes hospitalizados en una Unidad de Cuidados Intensivos para Adultos de un hospital mixto en Paraná.Método: Investigación de campo, descriptiva, documental y experimental con enfoque cuantitativo, desarollada en una Unidad de Cuidados Intensivos adultos de un hospital mixto en el suroeste de Paraná, Brasil. La población del estudio consistió en pacientes con ingreso de 48 horas en la Unidad de Cuidados Intensivos, de abril a agosto de 2018 y de abril a agosto de 2019. La muestra totalizó 102 individuos. Para la recopilación de datos clínicos, se utilizó un Checklist y para el análisis microbiológico se recogieron muestras de las cavidades nasales y orales y la secreción traqueal. El análisis de los datos clínicos se produjo a través del software Statistical Package for the Social Sciences. Se realizaron pruebas de frecuencia y chi-cuadrado, teniendo en cuenta la p<0,05 significativa.Resultados: Se evaluaron un total de 102 pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos durante el período estudiado. De ellos, 57 (55,8%) fueron colonizados por microorganismos patógenos. En cuanto a la colonización por microorganismos, predominan Staphylococcus aureus (61,4%), seguido de Klebsiella pneumoniae (40,4%), Pseudomonas aeruginosa (26,3%) y Staphylococcus epidermidis (21,1%). Cabe destacar que Klebsiella pneumoniae y Staphylococcus aureus estuvieron presentes en las tres regiones evaluadas.Conclusión: El estudio identificó la presencia de colonización en pacientes en estado crítico estudiados, siendo esta colonización, en su mayoría, por bacterias resistentes pertenecientes al grupo ESKAPE.Objetivo: Identificar a colonização por ESKAPES e características clínicas de pacientes internados em uma Unidade de Terapia Intensiva Adulto de um hospital misto do Paraná.Método: Pesquisa de campo, descritiva, documental e experimental com abordagem quantitativa, desenvolvida em uma Unidade de Terapia Intensiva adulto de um hospital misto do Sudoeste do Paraná, Brasil. A população do estudo constituiu-se pelos pacientes com admissão a partir de 48 horas na Unidade de Terapia Intensiva, no período de abril a agosto de 2018 e de abril a agosto de 2019. A amostra totalizou 102 indivíduos. Para a coleta de dados clínicos foi utilizado um Checklist e para a análise microbiológica foram coletadas amostras das cavidades nasal e oral e secreção traqueal. A análise dos dados ocorreu por meio do software Statistical Package for the Social Sciences. Realizou-se frequência descritiva e teste de qui-quadrado, considerando significativo p <0,05.Resultados: Foram avaliados 102 pacientes admitidos na Unidade de Terapia Intensiva durante o período pesquisado. Destes, 57 (55,8%) estavam colonizados por microrganismos patogênicos. Em relação à colonização de microrganismos, houve predominância de Staphylococcus aureus (61,4%), seguido por Klebsiella pneumoniae (40,4%), Pseudomonas aeruginosa (26,3%) e Staphylococcus epidermidis (21,1%). Vale ressaltar que, Klebsiella pneumoniae e Staphylococcus aureus estiveram presentes nas três regiões avaliadas.Conclusão: O estudo identificou a presença de colonização nos pacientes criticamente enfermos pesquisados, sendo essa colonização, em sua maioria, por bactérias resistentes pertencentes ao grupo ESKAPE

Colonization by ESKAPES and clinical characteristics of critically ill patients

Identificar la colonización por ESKAPES y las características clínicas de los pacientes hospitalizados en una Unidad de Cuidados Intensivos para Adultos de un hospital mixto en Paraná. Método: Investigación de campo, descriptiva, documental y experimental con enfoque cuantitativo, desarollada en una Unidad de Cuidados Intensivos adultos de un hospital mixto en el suroeste de Paraná, Brasil. La población del estudio consistió en pacientes con ingreso de 48 horas en la Unidad de Cuidados Intensivos, de abril a agosto de 2018 y de abril a agosto de 2019. La muestra totalizó 102 individuos. Para la recopilación de datos clínicos, se utilizó un Checklist y para el análisis microbiológico se recogieron muestras de las cavidades nasales y orales y la secreción traqueal. El análisis de los datos clínicos se produjo a través del software Statistical Package for the Social Sciences. Se realizaron pruebas de frecuencia y chi-cuadrado, teniendo en cuenta la p<0,05 significativa.Resultados: Se evaluaron un total de 102 pacientes ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos durante el período estudiado. De ellos, 57 (55,8%) fueron colonizados por microorganismos patógenos. En cuanto a la colonización por microorganismos, predominan Staphylococcus aureus (61,4%), seguido de Klebsiella pneumoniae (40,4%), Pseudomonas aeruginosa (26,3%) y Staphylococcus epidermidis (21,1%). Cabe destacar que Klebsiella pneumoniae y Staphylococcus aureus estuvieron presentes en las tres regiones evaluadas.RESUMO: Objetivo: Identificar a colonização por ESKAPES e características clínicas de pacientes internados em uma Unidade de Terapia Intensiva Adulto de um hospital misto do Paraná. Método: Pesquisa de campo, descritiva, documental e experimental com abordagem quantitativa, desenvolvida em uma Unidade de Terapia Intensiva adulto de um hospital misto do Sudoeste do Paraná, Brasil. A população do estudo constituiu-se pelos pacientes com admissão a partir de 48 horas na Unidade de Terapia Intensiva, no período de abril a agosto de 2018 e de abril a agosto de 2019. A amostra totalizou 102 indivíduos. Para a coleta de dados clínicos foi utilizado um Checklist e para a análise microbiológica foram coletadas amostras das cavidades nasal e oral e secreção traqueal. A análise dos dados ocorreu por meio do software Statistical Package for the Social Sciences. Realizou-se frequência descritiva e teste de qui-quadrado, considerando significativo p <0,05. Resultados: Foram avaliados 102 pacientes admitidos na Unidade de Terapia Intensiva durante o período pesquisado. Destes, 57 (55,8%) estavam colonizados por microrganismos patogênicos. Em relação à colonização de microrganismos, houve predominância de Staphylococcus aureus (61,4%), seguido por Klebsiella pneumoniae (40,4%), Pseudomonas aeruginosa (26,3%) e Staphylococcus epidermidis (21,1%). Vale ressaltar que, Klebsiella pneumoniae e Staphylococcus aureus estiveram presentes nas três regiões avaliadas. Conclusão: O estudo identificou a presença de colonização nos pacientes criticamente enfermos pesquisados, sendo essa colonização, em sua maioria, por bactérias resistentes pertencentes ao grupo ESKAPE.ABSTRACT: Objective: To identify colonization by ESKAPES and clinical characteristics of patients admitted in Adult Intensive Care Unit of a mixed hospital in Paraná. Method: Field research, descriptive, documentary and experimental quantitative approach, developed in adult Intensive Care Unit of a mixed hospital in Southwest Paraná, Brazil. The study population consisted of patients with admission from 48 hours in the Intensive Care Unit, from April to August 2018 and April to August 2019. The sample has 102 individuals. For the collection of clinical data, a checklist was used and for microbiological analysis the sample was collected from nasal and oral cavities and tracheal secretion. The analysis of clinical data occurred through the Statistical Package for the Social Sciences software. Descriptive frequency and chi-square test, considering significant p <0,05. Results: A total of 102 patients admitted to the Intensive Care Unit during the period studied were evaluated. On these ones, 57 (55,8%) were colonized by pathogenic microorganisms. Regarding the colonization of microorganisms, there was predominance of Staphylococcus aureus (61,4%), followed by Klebsiella pneumoniae (40,4%), Pseudomonas aeruginosa (26,3%) and Staphylococcus epidermidis(21,1%). It is noteworthy that Klebsiella pneumoniae and Staphylococcus aureus were present in the three regions evaluated. Conclusion: The study identified the presence of colonization in critically ill patients studied, being this colonization, mostly, resistant bacteria belonging to the ESKAPE group

Selenylated Imidazo[1,2<i>-a</i>]pyridine Induces Cell Senescence and Oxidative Stress in Chronic Myeloid Leukemia Cells

Imidazo[1,2-a]pyridines (IPs) have been studied regarding drug development. The objective of this work was to evaluate the antileukemic capacity of IP derivatives by screening their ability as a pro-oxidant. IP derivatives were synthesized and oral bioavailability and toxicity were analyzed in silico. Redox screening was performed on human Kasumi, KG-1, K562, and Jurkat leukemia cells. The IP derivative and the most responsive leukemic cell were selected for cytotoxicity, cell proliferation, cell senescence, and oxidative stress assays. The predictive toxicity analysis showed a possible effect on the reproductive system, but without mutagenic, carcinogenic, or irritability effects. MRK-107 against K562 cells was the compound that showed the best redox profile. MRK-107 did not induce cell death in K562 and monocyte cells. However, this compound was able to decrease cell proliferation and increase cell senescence after 48 and 72 h. Furthermore, MRK-107 induced oxidative stress in K562 cells after 72 h, increasing lipid peroxidation and decreasing reduced glutathione (GSH) contents. This study demonstrated that MRK-107-induced senescence with the involvement of oxidative stress is a possible mechanism of action, addressing this compound as a potential antitumor drug against chronic myeloid leukemia