Cyclic b-peptoids

The first synthesis of functionalized -peptoid macrocycles is reported. X-ray crystallographic structure of tetramer 9 reveals a C2-symmetrical derivative with unexpected all-cis-amide bonds and spatial disposition of the appendages toward the two opposite faces of the ring. Quantum calculations suggest that 9 is locked in this layout. These macrocycles constitute novel promising templates for multimeric ligation of biologically active ligands. The concept was exemplified by chemical decoration of tetramer 9 via "click" reaction

Effect of capping groups at the N- and C-termini on the conformational preference of α,β-peptoids

invitation, special theme issue on Foldamer ChemistryInternational audienc

Aliphatic monomers as building blocks to control peptoid conformation and structure.

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Beta-peptides/peptoids as multivalent template for carbohydrate display and for peptidomimetic studies.

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Synthèse et étude de bêta-peptides glycoconjugués (Application en immunothérapie antitumorale)

Les bêta-peptides montrent une grande stabilité métabolique et protéolytique. Ce travail s'est principalement focalisé sur leur utilisation en tant que plateformes multivalentes pour la présentation de "sucres" et en particulier d'antigènes saccharidiques spécifiques des tumeurs, connus sous le nom de TACAs (Tumor-Associated Carbohydrate Antigen). Les TACAs, et parmi eux l'antigène Tn (GalNAc-Alpha-O-Ser/Thr), sont considérés comme des marqueurs des cellules tumorales qui peuvent être intégrés dans des structures synthétiques destinées à mimer la surface des cellules cancéreuses en vue d'induire une réponse immunitaire antitumorale. Dans la première partie de la thèse, nous avons étudié la synthèse de bêta-peptides glycoconjugués, obtenus par cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre entre un alcyne et un azoture (CuAAC - Copper-catalysed Alkyne-Azide Cycloaddition). Ces glycoconjugués, présentant jusqu'à six unités saccharidiques, ont été élaborés à partir de bêta-peptides fonctionnalisés par des groupes azoture ou alcyne, préparés au départ d'acide aspartique. Les trimères glycoconjugués ont également été couplés à de la biotine, par l'intermédiaire d'un espaceur (d'acide aminocaproïque) et l'antigénécité de ces édifices a été testée. Les bêta-peptides présentent également une tendance prononcée à adopter des structurations secondaires. C'est pourquoi les oligomères synthétisés ont été étudiés d'un point de vue conformationnel afin de déterminer la nature d'une éventuelle préférence conformationnelleCLERMONT FD-BCIU Sci.et Tech. (630142101) / SudocSudocFranceF

Vers des peptoïdes fonctionnalisables à forme contrôlée

Les peptoïdes sont une classe de peptidomimétiques pour lesquels les chaînes latérales de chaque résidu sont déplacées du carbone a sur l'azote d'amide adjacent. Le travail présenté dans ce document s'intéresse à l'étude et à l'utilisation de plateformes moléculaires de géométrie contrôlée de type b- et a,b-peptoïdes alternés. Une nouvelle méthode de synthèse "submonomer" en solution des différentes familles de peptoïdes a tout d'abord été mise au point. Elle permet de s'affranchir des purifications intermédiaires par chromatographie, grâce à l'utilisation d'amines primaires volatiles et de solvants permettant des précipitations sélectives, et ainsi d'accéder rapidement à des tétrapeptoïdes simples. Sur ce type de composés, la possibilité d'introduire de la diversité chimique par des post-modifications sur les chaînes latérales a été étudiée. Une plateforme b-peptoïde modèle pouvant présenter trois pharmacophores différents a été obtenue grâce à des ligations orthogonales sur les chaînes latérales par Cycloaddition 1,3-dipolaire catalysée au cuivre entre un alcyne et un azoture (CuAAC), couplage thiol-ène photochimique (TEC) et alkylation d'amine tertiaire. Une méthode efficace d'accès à des glycoclusters a également été développée : elle fait intervenir la ligation multivalente de 1-thiosucres non protégés sur des plateformes peptoïdes portant des chaînes latérales allyles grâce à la réaction de TEC photochimique. Dans un deuxième temps, une étude sur le contrôle l'isomérie cis / trans, corollaire du lien amide tertiaire présent dans les peptoïdes, est présentée. Elle a permis d'observer qu'un groupement triazolium sur la chaîne latérale permet de sélectionner de façon très efficace la géométrie cis grâce à des interactions électroniques. Le groupement tert-butyle a une influence similaire grâce à des effets stériques. La dernière partie décrit la synthèse d'analogues de la Somatostatine (hormone humaine impliquée dans la régulation de nombreuses fonctions physiologiques) possédant un squelette b-peptoïde en vue d'étude pharmacologique.Peptoids are a class of peptidomimetics in which the side chains of each residue are moved from the a-carbon to the adjacent amide nitrogen. The work presented in this document focuses on the study and use of b-peptoid and a,b-alternating peptoid molecular scaffolds with controlled geometry. Firstly, a new method for solution-phase synthesis of peptoids was optimised. This method derives from the submonomer synthesis of peptoids and allows suppression of intermediate chromatography purifications thanks to the use of volatile primary amines and solvents allowing selective precipitations. It gives rapid access to simple tetrapetoids on which the potential of side chains post-modifications was investigated. A functionalised b-peptoid scaffold was decorated through orthogonal ligations on side chains using the Copper-catalysed Alkyne-Azide Cycloaddition (CuAAC), thiol-ene coupling (TEC) and tertiary amine alkylation reactions. An efficient method allowing access to glycoclusters was also developed : it consists in multivalent ligation on allyl fonctionalised peptoid scaffolds with unprotected 1-thiosugars using the photochemical TEC reaction. Secondly, a study was conduced on the control of the subsequent cis / trans isomerisation of tertiary amide linkage present in peptoids. It allowed us to observe that a triazolium side chain induces efficient selection of the cis geometry due to electronic interactions. The tert-butyl group has a similar effect due to steric effects. The last part of the document describes the synthesis of somatostatin (human hormone involved in the regulation of numerous physiological functions) analogs possessing a,b-peptoid scaffold with the aim of pharmacological studies.CLERMONT FD-Bib.électronique (631139902) / SudocSudocFranceF

Nouvelles approches de synthèse de dérivés de l'acide L-iduronique à partir de glyconolactones

Le travail présenté concerne le développement de nouvelles approches de synthèse d'une sous-unité saccharidique constitutive du pentasaccharide actif de l'héparine. Cette unité, de configuration L-ido, doit dériver de sucres abondants et bons marché. La première partie de ce travail est consacrée à la poursuite des recherches concernant une stratégie de cyclisation de gluconamides activés, avec inversion de configuration en C-5. La seconde partie est orientée sur la transformation du glucose en acide L-iduronique, réalisée grâce à une séquence de protections efficaces et d'une lactonisation. Les deux dernières parties concernent l'étude de réactions de transformations de la L-gulono-1,4-lactone par inversion de configuration en C-2. Une synthèse courte du L-idose ainsi que la préparation de dérivés L-iduronates de méthyle, fonctionnalisés en position 3 par un groupe méthyle ou benzyle y sont présentées.This work deals with the development of new synthetic approaches of a saccharidic sub-unit, present in the active pentasaccharide of heparin. This unit, which has L-ido configuration, has to be obtained from cheap and abundant sugars. The first part of this work concerns the pursue of researchs about activated gluconamides cyclisation strategy, with inversion of configuration at C-5. The second part is oriented on transformation of glucose into L-iduronic acid, performed thanks to efficient protection sequence and lactonisation. The two latest parts concern the study of the conversion of L-gulono-1,4-lactone into L-ido derivatives by inversion of configuration at C-2. A short synthesis of L-idose and the preparation of methyl L-iduronates derivatives, fonctionnalised in position 3 by a methyl or benzyl group, are reported.NANCY1-SCD Sciences & Techniques (545782101) / SudocSudocFranceF

An efficient route to acyclic C-nucleosides and fused-ring analogues of uridine from exo-glycals

International audiencebeta-Amino esters prepared from activated exo-glycals are transformed into acyclic C-nucleoside with a C-4-substituted uracil derivative that can be cyclized under Mitsututed conditions to provide it new Family of fused-ring analogues of uridine nucleoside in which the N-1 nitrogen atom is embedded in an amino sugar ring. An analogue of uridine of D-1 ibo configuration is prepared