СИНТЕЗ НОВЫХ 6-N-ЗАМЕЩЕННЫХ ПУРИНОВЫХ НУКЛЕОЗИДОВ

New derivatives of purine nucleosides containing the residues of N,N-diethylethylenediamine or N-(2-aminoethyl)pyrrolidine in 6-position of heterobase have been synthesized. The one-step preparation of 6-N-substituted nucleosides was performed in good yields by the amination of 6-Cl-derivatives of O-acetylated purine nucleosides and concomitant deacylation of OH-groups of a carbohydrate moiety with N,N-diethylethylenediamine or N-(2-aminoethyl)pyrrolidine.Осуществлен синтез новых производных пуриновых нуклеозидов, содержащих в 6-положении гетерооснования остатки N,N-диэтилэтилендиамина или N-(2-аминоэтил)пирролидина. Разработанные условия проведения реакции аминирования ряда 6-Cl-производных О-ацетилированных пуриновых нуклеозидов и сопутствующих реакций дезацилирования ОН-групп углеводного фрагмента под действием N-этилдиизопропиламина или N-(2-аминоэтил)пирролидина позволили получить деблокированные 6-N-замещенные нуклеозиды в одну стадию с хорошими выходами

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ЭНЗИМАТИЧЕСКИЙ ГИДРОЛИЗ ДИАЦИЛГЛИЦЕРОФОСФАТНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛУДАРАБИНА

It is shown that the intragastric administration of 1,2- and 1,3-diacylglycerphosphate fludarabine derivatives to Wistar rats and ICR outbred mice leads to a prolonged circulation of fludarabine in animal serum in comparison with the analogous administration of equimolar fludarabine phosphate. The investigated compounds can be regarded as oral fludarabine prodrugs. It is found that the oral bioavalability of fludarabine from its 1,2-dimyristoylglycerophosphate derivative is close to its oral bioavalability from equimolar fludarabine phosphate. Based on the data of the model in vitro experiments, we can suppose that fludarabine can release from its diacylglycerphosphate prodrugs under the action of phospholipases A and D and phosphodiesterases.Установлено, что в результате внутрижелудочного введения 1,2- и 1,3-диацилглицерофосфатных производных флударабина крысам Вистар и аутбредным мышам наблюдается пролонгированное выделение и более длительная циркуляция нуклеозида в системном кровотоке животных, чем после введения эквимолярных количеств флударабина фосфата. Изученные фосфолипидные производные могут рассматриваться в качестве пероральных пролекарств флударабина. Показано, что оральная биодоступность флударабина из его 1,2-димиристоилглицерофосфатного производного у животных близка к его оральной биодоступности из эквимолярного количества флударабина фосфата. На основании данных, полученных в модельных экспериментах in vitro, можно предположить, что флударабин может выделяться из полученных пролекарств под действием ферментов, принадлежащих к семействам фосфолипаз А и Д, а также фосфодиэстераз