Medullary thyroid carcinoma: from molecular studies to clinical decision

Praca omawia zasady postępowania w dziedzicznym raku rdzeniastym tarczycy, w którym rozpoznanie stawiane jest na podstawie badań DNA. Rozpoznanie nosicielstwa mutacji RET implikuje dalsze etapy postępowania, z których część – badania USG, BAC, oznaczanie kalcytoniny - są wspólne, część natomiast jest związana ze stwierdzonym typem mutacji. Jeżeli nosiciel mutacji nie wykazuje objawów raka, wskazana jest profilaktyczna operacja tarczycy. Dziedziczny rak tarczycy ujawnia się szybko i wykazuje szybką progresję w zespole MEN 2B, w zespole MEN 2A/ FMTC jego obraz kliniczny jest zróżnicowany – część chorych charakteryzuje się stosukowo łagodnym przebiegiem choroby, u części dochodzi jednak do progresji, a nawet zgonu pomimo prawidłowego leczenia. Niestety, nie ma jak dotąd żadnych pewnych markerów molekularnych choroby. Badania profilu ekspresji genów w raku dziedzicznym i sporadycznym wskazują na dość podobny obraz guza w przebiegu MEN2A i guza sporadycznego, ta grupa łącznie odróżnia się natomiast od MEN2B. W podsumowaniu warto uwypuklić, że jakkolwiek RRT jest rzadkim nowotworem, to dopracowano się w nim algorytmu dobrze skonstruowanego, który maksymalizuje szansę trwałego wyleczenia. Należy jednak podkreślić, że wynik badania DNA informuje nas nie tylko o konieczności włączenia tego algorytmu, ale w zależności od typu mutacji kierunkuje nas na nieco odrębne tory postępowania.The paper is focused on guidelines of practice in inherited medullary thyroid cancer, diagnosed on the basis of DNA analysis. Identification of RET mutation implies further steps of diagnostic procedure, some of them – USG, FNAB and calcitonin level tests – are common fro all types of mutation, other are related to ascertained type of mutation. In asymptomatic RET mutation carriers, prophylactic thyroidectomy is indicated. In MEN2B inherited cancer reveals its symptoms quickly and shows dynamic progress. In MEN2A/FMTC the clinical picture is diversified – in some patients the course of disease is mild, however in some other cases the progression of disease and even death occur regardless of the proper treatment. Unfortunately, there are no molecular prognostic markers in medullary thyroid carcinoma. Recent papers and also our own unpublished results show that gene expression profile, is similar in MEN2A and sporadic cancer. This group differs from MEN2B by its expression profile. In conclusion it is to be emphasized that although inherited medullary thyroid carcinoma is a rare disease, the diagnostic algorithm is well established and maximizes the chance for early diagnosis. Moreover, it needs to be stressed that DNA analysis results inform us not only about the necessity of further therapy, but also suggest different ways of proceeding in particular type of mutation

The prognostic value of tumor markers doubling times in medullary thyroid carcinoma - preliminary report

<p>Abstract</p> <p>Introduction</p> <p>Calcitonin (Ct) and carcinoembrional antigen (CEA) are widely used as tumor markers for the post-operative follow-up of patients with medullary thyroid carcinoma (MTC).</p> <p>In patients with elevated serum Ct and CEA their dynamics can be described by calculating the doubling time (DT) - the time, they need to double the serum concentration. Previous reports concluded that the Ct and CEA DT have prognostic value in MTC patients.</p> <p>Patients and methods</p> <p>We retrospectively analyzed data of 70 MTC patients with elevated serum Ct or CEA. In total, doubling times were calculated and the DT of the less favorable marker was used to stratify the patients into the low- and high-risk group with the cut-off value of 2 years. The survival analysis was performed using Cox proportional hazard method.</p> <p>Results</p> <p>The doubling time < = 2 years of the less-favorable marker had significant prognostic impact for recurrence-free survival, HR = 2.61 (1.43-4.71) and overall survival, HR = 8.99 (3.51-23.04).</p> <p>Conclusions</p> <p>The calcitonin and carcinembrional antigen doubling times of less than two years are negative prognostic factors for MTC recurrence-free and total survival in patients with persistent or recurrent disease. They may be used as predictive factors for more intensive search of disease localization in asymptomatic hypercalcitoninemia and for therapy choice in symptomatic disease.</p

13-cis-retinoic acid re-differentiation therapy and recombinant human thyrotropin-aided radioiodine treatment of non-Functional metastatic thyroid cancer: a single-center, 53-patient phase 2 study

In 30–50% of patients with metastatic non-medullary thyroid cancer the metastases are not radioiodine-avid and so there is no effective treatment. Retinoids have demonstrated inhibition of thyroid tumor growth and induction of radioiodine uptake. The aim of our study was to assess benefits of the retinoic acid (RA) treatment to re-differentiate non-functional NMTC metastases

Recombinant human TSH stimulation in radioiodine treatment of disseminated differentiated thyroid cancer - update of current and our own experiences

Traditionally, for diagnostic and therapeutic application of radioiodine in patients with differentiated thyroid cancer (DTC), a 4 to 6 week withdrawal of thyroid hormone was applied. Recombinant human TSH (rhTSH) was developed to provide TSH stimulation without withdrawal of thyroid hormone and associated morbidity. The results of rhTSH administration and endogenous TSH stimulation are equivalent in detecting recurrent DTC. At the present time rhTSH is approved as an adjunct for diagnostic procedures and thyroid ablation in patients with DTC. In addition, rhTSH has potential for use in facilitating the treatment of metastases in patients with DTC. In this review we have summarized our own experiences with rhTSH aided radioiodine therapy in patients with disseminated thyroid cancer. Generally, rhTSH was very well tolerated and treatment results were comparable to those achieved with thyroid hormone withdrawal.Przerwa w stosowaniu hormonów tarczycy, trwająca 4-6 tygodni, jest tradycyjną metodą przygotowania chorych na zróżnicowanego raka tarczycy do leczenia jodem promieniotwórczym. Ludzka rekombinowana tyreotropina (rhTSH, recombinant human TSH) umożliwia uzyskanie wzrostu stężenia TSH bez potrzeby odstawienia hormonów tarczycy i związanych z tym działań niepożądanych. Wyniki diagnostyki izotopowej w warunkach stymulacji rhTSH i stymulacji endogennej są porównywalne i umożliwiły wprowadzenie rhTSH jako leku stymulującego jodochwytność w celach diagnostycznych i w celu wspomagania izotopowej ablacji resztkowej tarczycy. Obecnie trwają badania kliniczne oceniające przydatność rhTSH w leczeniu przerzutów odległych. W niniejszej pracy omówiono własne doświadczenia autorów w leczeniu chorych z rozsianym rakiem tarczycy. Leczenie to było dobrze tolerowane przez chorych, a uzyskane wyniki były porównywalne z uzyskanymi po 4-tygodniowej przerwie w stosowaniu hormonów tarczycy

Heart failure due to chronic hypoparathyroidism in patient with acute coronary syndrome

Severe heart failure can be a rare symptom of hypocalcemia. We report a case of a 58 year-old male admitted with a diagnosisof acute coronary syndrome. The ECG showed prolonged QTc interval with severly impared left ventricular ejection fractionrecognised in echocardiography. During the hospitalisation hypocalcemia due to primary hypoparathyreoidism was revealedto be the cause of those symptoms

Gene expression profile of medullary thyroid carcinoma - preliminary results

Wstęp: Rak rdzeniasty tarczycy (MTC, medullary thyroid carcinoma) jest nowotworem wywodzącym się z okołopęcherzykowych komórek C tarczycy. W około 20-30% przypadków rak ma charakter dziedziczny, a jego wystąpienie związane jest z mutacją germinalną w genie RET. Celem pracy była analiza profilu ekspresji genów charakterystycznego dla raka rdzeniastego tarczycy przy zastosowaniu mikromacierzy oligonukleotydowych wysokiej gęstości (HG U133A, Affymetrix) oraz porównanie profilu ekspresji pomiędzy postacią dziedziczną i sporadyczną tego nowotworu. Materiał i metody: Analizie poddano 24 próbki tkankowe, w tym 12 próbek MTC oraz 12 odpowiadających im tkanek zdrowych. Połowę grupy stanowiły przypadki dziedziczne (iMTC), a połowę sporadyczne (sMTC). Wyniki: Różnica w ekspresji genów pomiędzy tkanką zdrową a tkanką raka rdzeniastego była bardzo wyraźna i wynikała nie tylko z istnienia procesu nowotworowego, lecz również z odmiennego pochodzenia komórkowego. W analizie rozkładu na wartości osobliwe (SVD, singular value decomposition) dwie pierwsze składowe główne obrazowały różnicę guz/tkanka zdrowa, trzecia była związana przynajmniej częściowo z odpowiedzią immunologiczną. Głębsza analiza drugiej składowej głównej za pomocą testu ANOVA pozwoliła wyodrębnić dwie podgrupy w obrębie guzów nowotworowych, podział ten nie był jednak związany z różnicą iMTC/sMTC. Dopiero zastosowanie analizy wariancji w grupie genów wyodrębnionych za pomocą techniki maszyn podpierających (SVM, support vector machine) pozwoliło wskazać grupę genów różnicujących. Do genów o podwyższonej ekspresji w raku sporadycznym należy oksydaza monoaminowa B (MAOB, monoamine oxidase B) oraz receptor kwasu gamma-aminomasłowego (GABRR1, gamma-aminobutyric-acid receptor rho-1). W raku dziedzicznym podwyższoną ekspresję wykazywały: receptor opioidowego czynnika wzrostowego (OGFR, opioid growth factor receptor) i synaptotagmina V (SYT5, synaptotagmin V), zaangażowane w regulację cyklu komórkowego. Wnioski: Uzyskane dane nie pozwalają na wyodrębnienie istotnych różnic w profilu ekspresji genów pomiędzy sporadycznym i dziedzicznym rakiem rdzeniastym tarczycy, co przemawia za wspólnym torem transformacji nowotworowej.Introduction: Medullary thyroid carcinoma occurs both as a sporadic and a familial disease. Inherited MTC (iMTC) patients usually exhibit better prognosis than patients with sporadic form of MTC (sMTC), however, in both subtypes the outcome is unpredictable. No molecular markers contributing to the prognosis or predicting the type of therapy have been introduced to clinical practice until now. The aim of this study was to analyze gene expression pattern of MTC by high density oligonucleotide microarray. Material and methods: 24 samples were studied: 12 MTC and 12 corresponding normal tissues, (Affymetrix HG-U 133A). Among MTC patients there were half inherited cases and half sporadic ones. Results: First, the differences between MTC and thyroid tissue were analyzed by Singular Value Decomposition (SVD) which indicated three main modes determining the variability of gene expression profile: the first two were related to the tumor/normal tissue difference and the third one was related to the immune response. The characteristic expression pattern, beside of numerous changes within cancer- related genes, included many up-regulated genes specific for thyroid C cells. Further analysis of the second component revealed two subgroups of MTC, but the subdivision was not related to the iMTC/sMTC difference. Recursive Feature Replacement (RFR) confirmed the very similar expression profile in both forms of MTC. With subsequent ANOVA analysis some genes with differential expression could be specified, among them monoamine oxidase B (MAOB) and gamma-aminobutyric acid receptor (GABRR1) which were consistently up-regulated in sMTC. In contrary, some genes involved in regulation of cell proliferation: opioid growth factor receptor(OGFR) and synaptotagmin V (SYT 5) were up-regulated in iMTC. Conclusions: The obtained data indicate a very similar gene expression pattern in inherited and sporadic MTC. Minor differences in their molecular profile require further analysis

Expression of selected genes involved in transport of ions in papillary thyroid carcinoma

Wstęp: Badania profilu ekspresji genów wykazały, że w raku tarczycy dochodzi do znaczących zmian w ekspresji szeregu genów kontrolujących transport różnych jonów przez błonę komórkową. Celem niniejszej pracy była ocena zmian w ekspresji dla trzech z nich: KCNJ2, SLC4A4 i SLC34A2, poprzez badanie metodą ilościowej reakcji PCR w czasie rzeczywistym. Materiał i metody: Materiał do badań stanowiło 38 próbek raka brodawkowatego tarczycy (PTC, papillary thyroid carcinoma) i odpowiadające im utkanie prawidłowe pobrane śródoperacyjnie. Ekspresję badanych genów oceniano przy użyciu ilościowej reakcji PCR w czasie rzeczywistym (Q-PCR, Taqman). Jako kontrolę endogenną zastosowano gen kodujący beta-glukuronidazę (GUS). Wyniki: Spośród analizowanych genów najwyższy, bo aż 20-krotny, wzrost ekspresji wykazał gen SLC34A2 kodujący kotransporter fosforanu zależny od sodu. Znaczny wzrost ekspresji w PTC zaobserwowano również dla genu KCNJ2 kodującego kanał potasowy typu 2. Gen SLC4A4, kodujący kotransporter dwuwęglanu sodu, jako jedyny wykazał spadek ekspresji (7-krotny). Wnioski: Wśród badanych genów najlepiej różnicującym PTC od tarczycy zdrowej okazał się gen SLC34A2. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia jego znaczenia diagnostycznego.Introduction: The studies of papillary thyroid cancer (PTC) gene expression profile have shown changes in expression of genes involved in transport of several ions. The aim of our study was a real-time PCR evaluation of three of them: KCNJ2, SLC4A4 and SLC34A2. Material and methods: The analysis was carried out in PTC tumors and normal thyroid samples gained from 38 patients. Real-time quantitative PCR (Q-PCR) was performed (Taqman) with &#946;-glucuronidase (GUS) as the reference gene. Results: We observed 20 × increase of SLC34A2 expression in PTC. This gene encodes Na+/PO4 3- cotransporter. Considerable increase of gene expression has been shown also for KCNJ2, encoding a potassium ion channel. SLC4A4, which encodes the Na+/HCO3 2- cotransporter, exhibited a 7-fold decrease in PTC. Conclusions: The performed study revealed that SLC34A2 gene exhibited the most distinct change in expression and may become a molecular marker of papillary thyroid cancer

Terapia radioizotopowa 131-MIBG złośliwych guzów chromochłonnych i przyzwojaków — badanie jednoośrodkowe

Introduction: Pheochromocytomas and paragangliomas are rare tumors deriving from chromaffin cells of adrenal medulla or paraganglia. They are usually benign but 10-35% of them present malignant behavior. The aim of the study was to evaluate the efficacy and safety of 131-I MIBG therapy in malignant pheochromocytoma /paraganglioma patients (MPPGL). Material and methods: 18 patients (7 women and 11 men) were included in this study. Between 2002 and 2016 they underwent 131-I MIBG therapy because of MPPGL and their medical data were analyzed retrospectively. Clinical indications for the treatment included progressive disease or massive tissue involvement independently from disease progression. Tumor response for the first time was assessed 3 months after the last treatment according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors criteria and by 131-I MIBG scans. Results: The mean single dose used was 7.25 GBq (196 mCi) and mean cumulative dose 33.08 GBq ( 894 mCi). In 2 (11%) patients complete tumor response was achieved. In 1 (6%) patient partial response was obtained. In 13 (72%) patients stable disease was observed. In 2 (11%) patients progression was diagnosed three months after treatment discontinuation. In the whole studied group the progression free survival time was 85 months and overall 5-year survival was 87%. Conclusions: Radionuclide treatment with use of 131-I MIBG may be effective form of palliative treatment for patients with inoperative neoplasm spread, progressive disease or patients requiring alleviation of symptoms. Wstęp: Guzy chromochłonne i przyzwojaki są rzadkimi guzami wywodzącymi się z tkanki chromochłonnej rdzenia nadnerczy i ciałek przyzwojowych. Zwykle są to nowotwory łagodne, jednak w 10–35% mogą prezentować potencjał złośliwy. Celem pracy była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia radioizotopowego 131-I MIBG w złośliwych guzach chromochłonnych i przyzwojakach poddawanych terapii w pojedynczym ośrodku onkologicznym. Materiał i metody: Do badania włączono 18 pacjentów (7 kobiet, 11 mężczyzn). Dokumentacja medyczna pacjentów ze złośliwymi guzami chromochłonnymi i przyzwojakami, którzy zostali poddani leczeniu radioizotopowemu 131-I MIBG w latach 2002–2016 została przeanalizowana retrospektywnie. Kliniczne wskazania do terapii obejmowały progresję choroby (5 pacjentów), dużą masę nowotworu niezależnie od dynamiki choroby (13 pacjentów). Odpowiedź na leczenie oceniano po raz pierwszy po 3 miesiącach przy użyciu tomografii komputerowej według kryteriów Response Evaluation Criteria in Solid Tumors oraz scyntygrafii 131-MIBG. Wyniki: Średnia pojedyncza dawka radiofarmaceutyku zastosowana podczas leczenia wynosiła 7,25 GBq (196 mCi), średnia skumulowana 33,08 GBq (894 mCi). Średni czas obserwacji pacjentów po leczeniu wynosił 78 miesięcy (zakres: 7–197 mies.). U 2 pacjentów (11%) uzyskano całkowitą remisję, u 1 pacjenta (6%) częściową remisję, a u 13 pacjentów (72%) obserwowano stabilną chorobę. U 2 pacjentów (11%) 3 miesiące po zakończeniu leczenia potwierdzono progresję choroby. W całej analizowanej grupie czas wolny do progresji wyniósł 85 miesięcy, a 5-letnie przeżycie 87%. Wnioski: Leczenie radioizotopowe z użyciem 131-I MIBG może być efektywną metodą leczenia paliatywnego złośliwych guzów chromochłonnych lub przyzwojaków w przypadku choroby nieoperacyjnej, rozsianej, z potwierdzoną progresją, czy też u pacjentów wymagających leczenia objawowego

Terapia nadczynności tarczycy jodem promieniotwórczym jest bezpieczna u chorych na chorobę Gravesa i Basedowa z orbitopatią — badanie prospektywne

Introduction: Radioactive iodine (RAI) therapy may induce or worsen orbitopathy (GO) in Graves’ disease (GD). The aim of this study was a prospective assessment of the risk of GO exacerbation in a GD patients cohort submitted to RAI therapy for hyperthyroidism.Material and methods: 208 consecutive GD patients treated with 131I in 2007 were enrolled. The analysis was performed on 156 patients strictly monitored for one year. Glucocorticosteroid (GCS) prophylaxis was administered if GO symptoms or GO history were present, and in cases of tobacco smokers even without GO symptoms. Clinical and biochemical evaluation at one, three, six, and 12 months after therapy was performed in the whole group, then at 24 months in 138 patients.Results: There was no severe GO progression in patients without GO symptoms at the time of RAI treatment. The risk of severe GO worsening for preexisting GO patients (demanding systemic GCS administration) during the 12-month follow-up after RAI therapy was 10%. 12 and 24 months after 131I administration, stable improvement compared to the initial GO status had been achieved in most (98–96%) patients.Conclusions:1. In patients with mild GO, the risk of severe GO worsening after RAI therapy is acceptable, as long as RAI therapy is applied with GCS cover.2. In patients without GO symptoms at the time of RAI therapy but with a history of GO and with subclinical GO diagnosed by MRI only, the risk of severe progression is minimal.3. Distant outcomes of RAI treatment confirmed its safety in GO patients. (Endokrynol Pol 2014; 65 (1): 40–45)Wstęp: Leczenie jodem promieniotwórczym (131I) może indukować lub nasilać objawy orbitopatii u pacjentów z rozpoznaniem choroby Graves-Basedowa (CHGB). Celem pracy była prospektywna ocena ryzyka zaostrzenia orbitopatii w grupie chorych leczonych 131I z powodu nadczynności tarczycy.Materiał i metody: Do badania włączono 208 kolejnych pacjentów z rozpoznaniem CHGB leczonych 131I w 2007. Do analizy włączono 156 chorych ściśle monitorowanych przez rok. Osłona glikokortykoidowa (GCS) była stosowana w przypadku występowania objawów orbitopatii, dodatniego wywiadu w kierunku orbitopatii i u palaczy tytoniu, także bez objawów orbitopatii. Kliniczna i biochemiczna ocena była przeprowadzona w całej grupie 1, 3, 6 i 12 miesięcy po leczeniu 131I i u 138 chorych po 24 miesiącach.Wyniki: Nie obserwowano poważnego zaostrzenia orbitopatii u chorych bez objawów GO w chwili leczenia 131I. Ryzyko istotnej progresji orbitopatii (wymagającej stosowania GKS systemowych) w ciągu 12 miesięcznej obserwacji wynosiło u chorych z wyjściowymi objawami orbitopatii 10%. U większości chorych 12 i 24 miesiące po leczeniu 131I poprawa orbitopatii w porównaniu ze stanem wyjściowym była trwała.Wnioski:1. Ryzyko istotnej progresji objawów po leczeniu 131I u chorych z orbitopatią o umiarkowanym nasileniu jest akceptowalne.2. Ryzyko progresji orbitopatii u chorych bez objawów w chwili leczenia 131I, ale z dodatnim wywiadem w kierunku orbitopatii i z subklinicznymi objawami (obecnymi tylko w badaniu NMR) jest minimalne.3. Odległa ocena potwierdza bezpieczeństwo terapii radiojodem u chorych z orbitopatią. (Endokrynol Pol 2014; 65 (1): 40–45

Częstość występowania mutacji somatycznych RAS w raku rdzeniastym tarczycy — analiza populacji polskiej

Introduction: Somatic RET mutations are detectable in two-thirds of sporadic cases of medullary thyroid cancer (MTC). Recent studies reported a high proportion of RAS somatic mutations in RET negative tumours, which may indicate RAS mutation as a possible alternative genetic event in sporadic MTC tumorigenesis. Thus, the aim of the study was to evaluate the frequency of somatic RAS mutations in sporadic medullary thyroid cancer in the Polish population and to relate the obtained data to the presence of somatic RET mutations.Material and methods: Somatic mutations (RET, RAS genes) were evaluated in 78 snap-frozen MTC samples (57 sporadic and 21 hereditary) by direct sequencing. Next, three randomly selected RET-negative MTC samples were analysed by the next generation sequencing.Results: RAS mutation was detected in 26.5% of 49 sporadic MTC tumours. None of all the analysed samples showed N-RAS mutation. When only RET-negative samples were considered, the prevalence of RAS mutation was 68.7%, compared to 6% observed in RET-positive samples. Most of these mutations were located in H-RAS codon 61 (72%). None of 21 hereditary MTC samples showed any RAS mutations.Conclusions: RAS mutations constitute a frequent molecular event in RET-negative sporadic medullary thyroid carcinoma in Polish patients. However, their role in MTC tumorigenesis remains unclear. (Endokrynol Pol 2015; 66 (2): 121–125)Wstęp: Somatyczne mutacje proto-onkogenu RET wykrywane są w trzech czwartych wszystkich sporadycznych raków rdzeniastych tarczycy (MTC). Ostatnie badania wykazały, że mutacja genu RAS jest również częstym wydarzeniem w sporadycznych guzach MTC, co może oznaczać, że mutacje genów z rodziny RAS są alternatywnym wydarzeniem molekularnym w kancerogezie sporadycznej postaci tego raka. Z tego względu celem niniejszej pracy było oszacowanie częstości występowania mutacji genów RAS w sporadycznym raku rdzeniastym tarczycy w populacji polskiej i odniesieniu częstości ich występowania do obecności mutacji somatycznych proto-onkogenu RET.Materiał i metody: Materiał do badań stanowiło 78 fragmentów guza raka rdzeniastego tarczycy (57 próbek postaci sporadycznej i 21 dziedzicznej MTC). Analizowano mutacje genu RET, H-RAS, K-RAS i N-RAS metodą bezpośredniego sekwencjonowania a także 3 próbki raka sporadycznego, wybrane losowo, zostały zeskwencjonowane metodą głębokiego sekwencjonowania (Illumina).Wyniki: Mutację genów RAS wykryto w 26,5% z 49 przeanalizowanych guzów sporadycznej postaci MTC. Natomiast, gdy tylko brano pod uwagę próbki RET-negatywne, częstość występowania mutacji genów RAS wynosiła 68,7% w porównaniu z 6% obserwowanych w guzach RET-pozytywnych. Nie wykryto, w żadnej z próbek, mutacji genu N-RAS. Najczęściej wykrywaną mutacją była zmiana w kodonie 61 genu H-RAS (72%). Nie wykryto mutacji genów RAS w żadnej z próbek dziedzicznego guza raka tarczycy.Wnioski: Mutacje somatyczne genów RAS są częstym wydarzeniem obserwowanym w RET-negatywnych sporadycznych rakach rdzeniastych tarczycy w populacji polskiej. Jednakże rola tych mutacji w rozwoju rdzeniastego raka tarczycy nie jest do końca poznana. (Endokrynol Pol 2015; 66 (2): 121–125