Antiangiogenic treatment in patients with renal cell carcinoma

Ze względu na stale rosnącą zapadalność, skryty przebieg, oporność na klasyczną farmakoterapię rak nerki jest specyficznym i ważnym problemem klinicznym. Istotną rolę w jego rozwoju i postępie odgrywa zaburzona aktywność specyficznych błonowych białek receptorowych i kaskady uruchamianych przez nie przemian, ostatecznie prowadzących do zmiany fenotypu prawidłowej komórki na nowotworowy, niepohamowanej proliferacji i angiogenezy. Tworzenie nowych naczyń w obrębie guza ma w przypadku raka nerki ogromny wpływ na przebieg choroby. Ze względu na wysoką aktywność metaboliczną nowotworu angiogeneza jest w tym przypadku kluczowa, warunkując postęp procesu nowotworowego. Punktem centralnym są tu szlaki przekaźnictwa sygnału zależne od receptorów dla czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) i czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF). Leki celujące w poszczególne ogniwa szlaku przekaźnictwa sygnału od receptora błonowego do cytoplazmy i dalej - do jądra komórkowego są skuteczne w terapii chorych na rozsianego raka nerki.Due to its increasing incidence, stilth course and resistance to classic pharmacotherapy, renal cell carcinoma (RCC) is a specific and important clinical problem. Advanced laboratory techniques helped to identify the potent role of membrane receptors for growth factors and cascade of triggered molecular reactions that lead to phenotypic changes from normal to neoplastic, uncontrolled proliferation and angiogenesis. Due to its high metabolic activity, formation of new blood vessels within the tumor burden is crucial for the development of renal cell carcinoma. Main points for signals transduction in angiogenesis are VEGF-dependent and PDGF- -dependent pathways. Agents targeting certain elements of these chain reactions linking cell membrane and the nucleus are effective in therapy of patients with metastatic renal cell carcinoma

Inhibition of molecular signaling of epidermal growth factor receptor (EGFR) and its clinical potential for treating renal cell cancer

Rak nerki stanowi około 3% wszystkich rozpoznawanych nowotworów złośliwych. W okresie ostatnich 10 lat stale obserwuje się postęp w zakresie leczenia zaawansowanego i przerzutowego raka nerki. Nowe formy terapii pojawiły się w wyniku prowadzonych prac z zakresu poznania patofizjologii raka nerki na poziomie molekularnym. Wśród potencjalnych celów molekularnych, które mogą mieć znacznie kliniczne w postaci pojawienia się nowego sposobu leczenia, jest receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Szlak sygnałowy EGFR jest istotnym elementem w powstawaniu i progresji wielu chorób nowotworowych. W przypadku raka nerki wiedza w zakresie znaczenia tego szlaku molekularnego jest niewielka i częściowo ma związek z niepowodzeniem leczenia chorych na tę chorobę nowotworową z zastosowaniem substancji blokujących EGFR, a które już stosuje się w codziennej praktyce lekarskiej, np. podczas leczenia raka jelita grubego, nowotworów głowy i szyi czy też raka piersi. W tym artykule autorzy omówili rolę szlaku sygnałowego EGFR w odniesieniu do komórek raka nerki oraz opisali wyniki prób klinicznych blokowania szlaku EGFR u chorych na raka nerki. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 4: 197–207Renal cell cancer affects circa 3% of cancer patients diagnosed with malignant disease. We have seen achievements in the treatment of renal cell cancer patients in advanced or metastatic stage for more than ten years. New therapies appeared to be a result of many experimental investigations that let us know pathophysiology of renal cell cancer at the molecular levels. Among well-defined molecular targets, EGFR (epidermal growth factor receptor) seems to have a role when its blocking could provide clinical benefits to renal cell cancer patients. Molecular signaling of EGFR is a crucial factor during development and progression in many malignant diseases. Renal cell cancer is not unveiled at the molecular levels of EGFR functions, and the same limited knowledge is the indirect result of clinical trials some EGFR inhibiting agents, already useful in medical practice of patients with colorectal cancer, head and neck malignancies or breast cancer. This paper presents a role of EGFR signaling in a renal cell cancer cell, and moreover, early results in some of more advanced clinical trials have been described as well. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 4: 197–20

The therapeutic aspects of the endocannabinoid system (ECS) for cancer and their development: from nature to laboratory

The endocannabinoid system (ECS) is a group of neuromodulatory lipids and their receptors, which are widely distributed in mammalian tissues. ECS regulates various cardiovascular, nervous, and immune system functions inside cells. In recent years, there has been a growing body of evidence for the use of synthetic and natural cannabinoids as potential anticancer agents. For instance, the CB1 and CB2 receptors are assumed to play an important role inside the endocannabinoid system. These receptors are abundantly expressed in the brain and fatty tissue of the human body. Despite recent developments in molecular biology, there is still a lack of knowledge about the distribution of CB1 and CB2 receptors in the human kidney and their role in kidney cancer. To address this gap, we explore and demonstrate the role of the endocannabinoid system in renal cell carcinoma (RCC). In this brief overview, we elucidate the therapeutic aspects of the endocannabinoid system for various cancers and explain how this system can be used for treating kidney cancer. Overall, this review provides new insights into cannabinoids' mechanisms of action in both in vivo and in vitro models, and focuses on recent discoveries in the field

Cabozantinib for the treatment of renal cell carcinoma patients

Anti-angiogenesis is a key target of the first-line systemic therapy in renal cell carcinoma. Resistance to this therapyultimately occurs in almost every patient who requires subsequent treatment to manage disease progression.Cabozantinib is a tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor receptor and additionallyblocking MET and AXL kinases, which are associated with tumour growth, proliferation, invasion, and resistance.Cabozantinib has been shown to improve overall survival, progression-free survival, and objective response rate incomparison to everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma in the phase 3 METEOR study. It resultedin the approval for use in the treatment of advanced renal cell carcinoma following prior vascular endothelial growthfactor (VEGF)-targeted therapy and contributed to a change of treatment guidelines, placing cabozantinib amongsecond-line therapy options. Herein we discuss the biological and clinical rationale behind cabozantinib use inrenal cell carcinoma therapy and its position in the rapidly developing renal cell carcinoma treatment landscape.We outline current research and future directions for renal cell carcinoma therapy.Anty-angiogeneza to kluczowy mechanizm działania leków stosowanych w I linii leczenia systemowego raka nerki. Oporność na to leczenie ostatecznie pojawia się u niemal wszystkich chorych i wymaga podjęcia dalszego leczenia by zapobiec wzrostowi guza. Kabozantynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych związanych z receptorami dla naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu oraz dodatkowo hamującym kinazy MET i AXL, których aktywność jest odpowiedzialna za wzrost guza, proliferację komórek nowotworowych, inwazję oraz oporność na stosowane leczenie. W badaniu klinicznym III fazy METEOR kabozantynib w porównaniu do ewerolimusu istotnie poprawił czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi w populacji chorych z zaawansowanym rakiem nerki. Dane te umożliwiły rejestrację leku w terapii zaawansowanego procesu nowotworowego o punkcie wyjścia z nerki po niepowodzeniu uprzednio stosowanego leczenia ukierunkowanego molekularnie o aktywności anty-VEGF i przyczyniły się do zmiany zaleceń terapeutycznych, czyniąc z kabozantynibu lek z wyboru w II linii leczenia systemowego w tej chorobie. Artykuł jest dyskusją biologicznego mechanizmu działania kabozantynibu leżącego u podstaw zweryfikowanej klinicznie skuteczności leku oraz jego pozycji w szybko zmieniającym się algorytmie leczenia raka nerki. W pracy pojawia się też omówienie współczesnych kierunków badań naukowych i przyszłych kierunków rozwoju leczenia systemowego w tej chorobi

Badania przesiewowe w kierunku raka jajnika u nosicielek mutacji genów BRCA1/BRCA2

Worldwide screening for early detection of ovarian cancer in both, the general population and the group of women at high risk for ovarian cancer, including BRCA genes mutations carriers, has proven to be ineffective. The recommended screening methods, including a pelvic examination, transvaginal ultrasound, and CA125 performed biannually, continue to fail due to their relatively low sensitivity, specificity and positive predictive value tests, as well as the fact that cancer is still detected in advanced stages (FIGO III/IV). However, proteomic techniques and the ongoing search for more sensitive and specific biomarkers to increase effectiveness of screening tests for ovarian cancer bring new hope. We reviewed the current literature on screening for ovarian cancer in BRCA genes mutations carriers.Przeprowadzone na całym świecie badania przesiewowe w kierunku wczesnego wykrywania raka jajnika (OC), zarówno w ogólnej populacji kobiet jak i w grupie o wysokim ryzyku zachorowania na OC, w tym nosicielek mutacji genów BRCA, okazały się nieskuteczne. Rekomendowane dwa razy w roku badanie ginekologiczne, przezpochwowe badanie USG (USGTV) i oznaczanie stężenia markera CA125 nadal zawodzą, z powodu stosunkowo niskiej czułości, swoistości i pozytywnej wartości predykcyjnej (ang. positive predictive value, PPV) testów oraz faktu, że nowotwory wykrywane są ciągle w stadiach zaawansowanych (FIGO III/IV). Tym niemniej, duże nadzieje pokłada się w badaniach proteomicznych i poszukiwaniu nowych, bardziej czułych i swoistych biomarkerów jako potencjalnych testów, które zwiększą efektywność badań przesiewowych. W prezentowanej pracy dokonano przeglądu aktualnego piśmiennictwa dotyczącego badań przesiewowych w kierunku OC u nosicielek mutacji genów BRCA

The role of Tau protein in resistance to paclitaxel

Resistance to taxanes, related to limited efficacy of systemic therapy in cancer patients, is multifactorial. Among mechanisms of resistance to taxanes, those related to microtubule-associated proteins (MAP), including protein Tau, are of great importance. Protein Tau (50–64 kD) binds to beta-tubulin in the same place as paclitaxel. In preclinical studies, low expression of Tau in cancer cells was associated with increased sensitivity to paclitaxel. High expression of Tau protein in ER-positive breast cancers indicates resistance to taxane-containing chemotherapy and sensitivity to hormonal treatment. This article reviews current knowledge on predictive value of protein Tau in response to taxanes. Better understanding of its role may facilitate patients selection to this sort of treatment and lead to treatment optimization

Surgical treatment in ovarian cancer prevention in carriers of the BRCA1/BRCA2 mutation

Ovarian cancer remains to be a real challenge in spite of considerable progress in many areas of modern medicine. The use of genetic testing for detecting mutations of the BRCA genes has been offering clinical scrutiny between mutated versions of the BRCA genes and higher risk of both breast and ovarian cancer. A population survey is a method of choice to find out more efficient screening management in order to identify cancer patients who further will be treated effectively early. A review of literature on surgical PBSO (prophylactic bilateral salpingooophorectomy) in the BRCA genes mutations carriers with focus on preventive results against morbidity of ovarian cancer has been presented in the article

Tau protein as a potential predictive marker in epithelial ovarian cancer patients treated with paclitaxel/platinum first-line chemotherapy

BACKGROUND: The aim of the study was to evaluate predictive and prognostic significance of microtubule-associated protein Tau in epithelial ovarian cancer (EOC) patients treated with paclitaxel and platinum-based chemotherapy. METHODS: 74 patients with EOC (stage I-IV) who underwent cytoreductive surgery followed by standard paclitaxel/platinum chemotherapy were included in the retrospective analysis. Their formalin-fixed, paraffin-embedded tissue specimens were immunohistochemically stained for Tau protein, using semi-quantitative DAKO test. Tau expression was acknowledged as negative (0 and 1+) or positive (2+ and 3+). The correlation between Tau expression, progression free survival (PFS) and overall survival (OS) was evaluated. Statistical analysis included Kaplan-Meyer estimator, long rank test, Mann Whitney test and Cox proportional hazards model. RESULTS: 25.7% (19/74) and 74.3% (55/74) of the patients were classified as Tau-negative and Tau-positive, respectively. Median PFS was 28.7 months for Tau-negative group and 15.9 months for Tau-positive group (p = 0.0355). In the univariate analysis 3-year OS in Tau-negative and Tau-positive groups was 80.2% and 52.4%, respectively (p = 0.0198). Low expression of protein Tau was associated with better OS, whereas an advanced stage at diagnosis, suboptimal surgery, serous histological type and resistance to first line chemotherapy were each correlated with worse OS (p <0,05). In multivariate analysis only resistance to first line chemotherapy remained significant (HR 22.59; 95% CI, 8.71-58.55; p <0.0001). CONCLUSIONS: Negative tau protein seems to be both good prognostic factor and a predictor of response to paclitaxel/platinum-based chemotherapy in EOC patients