The therapeutic aspects of the endocannabinoid system (ECS) for cancer and their development: from nature to laboratory

The endocannabinoid system (ECS) is a group of neuromodulatory lipids and their receptors, which are widely distributed in mammalian tissues. ECS regulates various cardiovascular, nervous, and immune system functions inside cells. In recent years, there has been a growing body of evidence for the use of synthetic and natural cannabinoids as potential anticancer agents. For instance, the CB1 and CB2 receptors are assumed to play an important role inside the endocannabinoid system. These receptors are abundantly expressed in the brain and fatty tissue of the human body. Despite recent developments in molecular biology, there is still a lack of knowledge about the distribution of CB1 and CB2 receptors in the human kidney and their role in kidney cancer. To address this gap, we explore and demonstrate the role of the endocannabinoid system in renal cell carcinoma (RCC). In this brief overview, we elucidate the therapeutic aspects of the endocannabinoid system for various cancers and explain how this system can be used for treating kidney cancer. Overall, this review provides new insights into cannabinoids' mechanisms of action in both in vivo and in vitro models, and focuses on recent discoveries in the field

Renin angiotensin system deregulation as renal cancer risk factor (Review)

For numerous years, the non-cardiovascular role of the renin-angiotensin system (RAS) was underestimated, but recent studies have advanced the understanding of its function in various processes, including carcinogenesis. Numerous evidence comes from preclinical and clinical studies on the use of antihypertensive agents targeting the RAS, including angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs) and angiotensin receptor blockers. It has been demonstrated that the use of ACEIs can alter the incidence of renal cell carcinoma (RCC) and may have a positive effect by prolonging patient survival. It has an effect on the complex action of ACEI, resulting in decreased angiotensin II (Ang-II) production and altered levels of bradykinin or Ang 1-7. The present review discusses the existing knowledge on the effects of ACE and its inhibitors on RCC cell lines, xenograft models, and patient survival in clinical studies. A brief introduction to molecular pathways aids in understanding the non-cardiovascular effects of RAS inhibitors and enables the conduction of studies on combined cancer treatment with the application of ACEIs. Recent evidence regarding the treatment of hypertension associated with tyrosine kinase inhibitors, one of the most pronounced and common side effects in modern RCC treatment, are also outlined. Captopril, an ACEI, may be used to lower blood pressure in patients, particularly due to its additional renoprotective actions

Cabozantinib for the treatment of renal cell carcinoma patients

Anti-angiogenesis is a key target of the first-line systemic therapy in renal cell carcinoma. Resistance to this therapyultimately occurs in almost every patient who requires subsequent treatment to manage disease progression.Cabozantinib is a tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor receptor and additionallyblocking MET and AXL kinases, which are associated with tumour growth, proliferation, invasion, and resistance.Cabozantinib has been shown to improve overall survival, progression-free survival, and objective response rate incomparison to everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma in the phase 3 METEOR study. It resultedin the approval for use in the treatment of advanced renal cell carcinoma following prior vascular endothelial growthfactor (VEGF)-targeted therapy and contributed to a change of treatment guidelines, placing cabozantinib amongsecond-line therapy options. Herein we discuss the biological and clinical rationale behind cabozantinib use inrenal cell carcinoma therapy and its position in the rapidly developing renal cell carcinoma treatment landscape.We outline current research and future directions for renal cell carcinoma therapy.Anty-angiogeneza to kluczowy mechanizm działania leków stosowanych w I linii leczenia systemowego raka nerki. Oporność na to leczenie ostatecznie pojawia się u niemal wszystkich chorych i wymaga podjęcia dalszego leczenia by zapobiec wzrostowi guza. Kabozantynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych związanych z receptorami dla naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu oraz dodatkowo hamującym kinazy MET i AXL, których aktywność jest odpowiedzialna za wzrost guza, proliferację komórek nowotworowych, inwazję oraz oporność na stosowane leczenie. W badaniu klinicznym III fazy METEOR kabozantynib w porównaniu do ewerolimusu istotnie poprawił czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi w populacji chorych z zaawansowanym rakiem nerki. Dane te umożliwiły rejestrację leku w terapii zaawansowanego procesu nowotworowego o punkcie wyjścia z nerki po niepowodzeniu uprzednio stosowanego leczenia ukierunkowanego molekularnie o aktywności anty-VEGF i przyczyniły się do zmiany zaleceń terapeutycznych, czyniąc z kabozantynibu lek z wyboru w II linii leczenia systemowego w tej chorobie. Artykuł jest dyskusją biologicznego mechanizmu działania kabozantynibu leżącego u podstaw zweryfikowanej klinicznie skuteczności leku oraz jego pozycji w szybko zmieniającym się algorytmie leczenia raka nerki. W pracy pojawia się też omówienie współczesnych kierunków badań naukowych i przyszłych kierunków rozwoju leczenia systemowego w tej chorobi

Antiangiogenic treatment in patients with renal cell carcinoma

Ze względu na stale rosnącą zapadalność, skryty przebieg, oporność na klasyczną farmakoterapię rak nerki jest specyficznym i ważnym problemem klinicznym. Istotną rolę w jego rozwoju i postępie odgrywa zaburzona aktywność specyficznych błonowych białek receptorowych i kaskady uruchamianych przez nie przemian, ostatecznie prowadzących do zmiany fenotypu prawidłowej komórki na nowotworowy, niepohamowanej proliferacji i angiogenezy. Tworzenie nowych naczyń w obrębie guza ma w przypadku raka nerki ogromny wpływ na przebieg choroby. Ze względu na wysoką aktywność metaboliczną nowotworu angiogeneza jest w tym przypadku kluczowa, warunkując postęp procesu nowotworowego. Punktem centralnym są tu szlaki przekaźnictwa sygnału zależne od receptorów dla czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) i czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF). Leki celujące w poszczególne ogniwa szlaku przekaźnictwa sygnału od receptora błonowego do cytoplazmy i dalej - do jądra komórkowego są skuteczne w terapii chorych na rozsianego raka nerki.Due to its increasing incidence, stilth course and resistance to classic pharmacotherapy, renal cell carcinoma (RCC) is a specific and important clinical problem. Advanced laboratory techniques helped to identify the potent role of membrane receptors for growth factors and cascade of triggered molecular reactions that lead to phenotypic changes from normal to neoplastic, uncontrolled proliferation and angiogenesis. Due to its high metabolic activity, formation of new blood vessels within the tumor burden is crucial for the development of renal cell carcinoma. Main points for signals transduction in angiogenesis are VEGF-dependent and PDGF- -dependent pathways. Agents targeting certain elements of these chain reactions linking cell membrane and the nucleus are effective in therapy of patients with metastatic renal cell carcinoma

Badania przesiewowe w kierunku raka jajnika u nosicielek mutacji genów BRCA1/BRCA2

Worldwide screening for early detection of ovarian cancer in both, the general population and the group of women at high risk for ovarian cancer, including BRCA genes mutations carriers, has proven to be ineffective. The recommended screening methods, including a pelvic examination, transvaginal ultrasound, and CA125 performed biannually, continue to fail due to their relatively low sensitivity, specificity and positive predictive value tests, as well as the fact that cancer is still detected in advanced stages (FIGO III/IV). However, proteomic techniques and the ongoing search for more sensitive and specific biomarkers to increase effectiveness of screening tests for ovarian cancer bring new hope. We reviewed the current literature on screening for ovarian cancer in BRCA genes mutations carriers.Przeprowadzone na całym świecie badania przesiewowe w kierunku wczesnego wykrywania raka jajnika (OC), zarówno w ogólnej populacji kobiet jak i w grupie o wysokim ryzyku zachorowania na OC, w tym nosicielek mutacji genów BRCA, okazały się nieskuteczne. Rekomendowane dwa razy w roku badanie ginekologiczne, przezpochwowe badanie USG (USGTV) i oznaczanie stężenia markera CA125 nadal zawodzą, z powodu stosunkowo niskiej czułości, swoistości i pozytywnej wartości predykcyjnej (ang. positive predictive value, PPV) testów oraz faktu, że nowotwory wykrywane są ciągle w stadiach zaawansowanych (FIGO III/IV). Tym niemniej, duże nadzieje pokłada się w badaniach proteomicznych i poszukiwaniu nowych, bardziej czułych i swoistych biomarkerów jako potencjalnych testów, które zwiększą efektywność badań przesiewowych. W prezentowanej pracy dokonano przeglądu aktualnego piśmiennictwa dotyczącego badań przesiewowych w kierunku OC u nosicielek mutacji genów BRCA

Inhibition of molecular signaling of epidermal growth factor receptor (EGFR) and its clinical potential for treating renal cell cancer

Rak nerki stanowi około 3% wszystkich rozpoznawanych nowotworów złośliwych. W okresie ostatnich 10 lat stale obserwuje się postęp w zakresie leczenia zaawansowanego i przerzutowego raka nerki. Nowe formy terapii pojawiły się w wyniku prowadzonych prac z zakresu poznania patofizjologii raka nerki na poziomie molekularnym. Wśród potencjalnych celów molekularnych, które mogą mieć znacznie kliniczne w postaci pojawienia się nowego sposobu leczenia, jest receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Szlak sygnałowy EGFR jest istotnym elementem w powstawaniu i progresji wielu chorób nowotworowych. W przypadku raka nerki wiedza w zakresie znaczenia tego szlaku molekularnego jest niewielka i częściowo ma związek z niepowodzeniem leczenia chorych na tę chorobę nowotworową z zastosowaniem substancji blokujących EGFR, a które już stosuje się w codziennej praktyce lekarskiej, np. podczas leczenia raka jelita grubego, nowotworów głowy i szyi czy też raka piersi. W tym artykule autorzy omówili rolę szlaku sygnałowego EGFR w odniesieniu do komórek raka nerki oraz opisali wyniki prób klinicznych blokowania szlaku EGFR u chorych na raka nerki. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 4: 197–207Renal cell cancer affects circa 3% of cancer patients diagnosed with malignant disease. We have seen achievements in the treatment of renal cell cancer patients in advanced or metastatic stage for more than ten years. New therapies appeared to be a result of many experimental investigations that let us know pathophysiology of renal cell cancer at the molecular levels. Among well-defined molecular targets, EGFR (epidermal growth factor receptor) seems to have a role when its blocking could provide clinical benefits to renal cell cancer patients. Molecular signaling of EGFR is a crucial factor during development and progression in many malignant diseases. Renal cell cancer is not unveiled at the molecular levels of EGFR functions, and the same limited knowledge is the indirect result of clinical trials some EGFR inhibiting agents, already useful in medical practice of patients with colorectal cancer, head and neck malignancies or breast cancer. This paper presents a role of EGFR signaling in a renal cell cancer cell, and moreover, early results in some of more advanced clinical trials have been described as well. Onkol. Prak. Klin. 2011; 7, 4: 197–20

The role of Tau protein in resistance to paclitaxel

Resistance to taxanes, related to limited efficacy of systemic therapy in cancer patients, is multifactorial. Among mechanisms of resistance to taxanes, those related to microtubule-associated proteins (MAP), including protein Tau, are of great importance. Protein Tau (50–64 kD) binds to beta-tubulin in the same place as paclitaxel. In preclinical studies, low expression of Tau in cancer cells was associated with increased sensitivity to paclitaxel. High expression of Tau protein in ER-positive breast cancers indicates resistance to taxane-containing chemotherapy and sensitivity to hormonal treatment. This article reviews current knowledge on predictive value of protein Tau in response to taxanes. Better understanding of its role may facilitate patients selection to this sort of treatment and lead to treatment optimization