Adverse events in a newborn on valproate therapy due to loss-of-function mutations in CYP2C9

AbstractAn increased risk of valproate-induced toxicity has been reported in children, particularly in those younger than 2years of age. Significant variations in valproate pharmacokinetics and shifts in the metabolic pathways towards CYP2C9-dependent metabolism seem to play some role in the age-related differences in the incidence of adverse events. We present the case of a premature patient with moderate hemorrhage in the subependymal region (grade II — intraventricular hemorrhage without ventricular dilatation), several myoclonic episodes in her right upper arm (series of jerks lasting milliseconds), and epileptiform abnormalities on the EEG (localized spike-and-wave in the left frontal region with preserved background activity who was treated with valproate. Serious side effects, consisting of bone marrow depression, hyperammonemia, and serum alkaline phosphatase elevation, were observed seventeen days after the beginning of valproate therapy. The toxic symptoms were likely the consequence of a reduced ability to metabolize valproate. The patient was demonstrated to carry two loss-of-function mutations in CYP2C9 (CYP2C9*3/*3) resulting in exaggerated blood concentrations of valproate. The present case highlights the importance of assaying inborn errors in CYP2C9 gene in pediatric patients to avoid valproate-evoked serious side effects

Unexpected formation of a fused double cycle trinuclear gold(i) complex supported by ortho-phenyl metallated aryl-diphosphine ligands and strong aurophilic interactions

The first homoleptic trinuclear arylgold(i) complex, [Au3(L')2](NO3) (3), based on an ortho-phenyl metallated aryl-diphosphine ligand (L' = o-C6H4PPh(C15H10O)PPh2), has been obtained through a new thermolytic reaction of the corresponding diauracycle, [Au2(L)2](NO3)2 (L = xantphos). The formation of 3 involves activation of the ortho-phenyl C-H bond of the xantphos ligands. The presence of Au-C bonds in this new gold-diphosphine cluster is not its only remarkable feature, since it also displays two 12-membered rings fused together and a linear {Au3} chain with aurophilic interactions. Complex 3 exhibits strong sky-blue luminescence that can be assigned to a triplet metal-metal (3MM) transition partially mixed with a ligand-to-metal-metal charge transfer (3LMMCT) transition related to the aurophilic bonding. This [Au3(L')2]+ triauracycle also shows AIEE-activity, and is a selective luminescent chemosensor for metal ions

Stabilizátorok hatékonyságának és mechanizmusának tanulmányozása poliolefinekben különböző körülmények között = Study of the efficiency and mechanism of stabilizers in polyolefins under various conditions

A kutatás során a poliolefinek káros kémiai reakcióit (degradáció), valamint a stabilizátorok viselkedését és hatékonyságát befolyásoló tényezőket tanulmányoztuk. Összefüggéseket állapítottunk meg a polietilén gyártási körülményei, a polimer por jellemzői és a feldolgozott polimer tulajdonságai között. Primer (fenolos) és szekunder (foszfortartalmú) antioxidánsok hatékonyságát és hatásmechanizmusát tanulmányoztuk a polietilén feldolgozási körülményei között. Megállapítottuk, hogy a polietilén degradációját elsősorban a foszforstabilizátor reakciói akadályozzák meg, és meghatároztuk a két antioxidáns szinergetikus hatásának az okát. Modell kísérletekkel feltártuk a foszfortartalmú antioxidánsok reakciómechanizmusát és az azt befolyásoló kémiai jellemzőket. Lezártuk az antioxidánsok hidrolitikus stabilitásának meghatározására korábban elkezdett kutatást. A szintetikus antioxidánsok reakciótermékeinek az emberi szervezetre gyakorolt hatásával kapcsolatban felmerült kérdések miatt kiterjesztettük a kutatást a természetes antioxidánsokra (vitaminok, flavonoidok). Ezek pozitív hatása az emberi szervezetre ismert, de (az alfa-tokoferol kivételével) korábban nem foglalkoztak a viselkedésükkel poliolefinekben. A kezdeti sikeres eredményeket követően jelenleg is folytatjuk a kutatást. | In the frame of the project the effects influencing the degradative chemical reactions of polyolefins, as well as the behavior and efficiency of stabilizers were studied. Relationships were established among the polymerization conditions of polyethylene, the characteristics of the polymer powder, and the properties of the polymer processed. The efficiency and the reaction mechanism of primary (phenolic) and secondary (phosphorous) antioxidants were studied under the processing conditions of polyethylene. It was concluded that the reactions of the phosphorous antioxidant hinder the degradation of polyethylene in the first place, and the synergetic effect of the two antioxidants was explained. The reaction mechanisms of phosphorous antioxidants and the chemical characteristics influencing them were explored by model experiments. The study of the hydrolytic stability of antioxidants started earlier was concluded. Because of the doubts concerning the effects of the reaction products of synthetic antioxidants on the human health, the research was extended to the investigation of natural antioxidants (vitamins, flavonoids). Their positive effects on human health is well known, but (except for alpha-tocopherol) their behavior has not been investigated in polyolefins. After the first successes the research is continued

Stabilizátorok hatékonyságának és mechanizmusának tanulmányozása poliolefinekben különböző körülmények között = Study of the efficiency and mechanism of stabilizers in polyolefins under various conditions

A kutatás során a poliolefinek káros kémiai reakcióit (degradáció), valamint a stabilizátorok viselkedését és hatékonyságát befolyásoló tényezőket tanulmányoztuk. Összefüggéseket állapítottunk meg a polietilén gyártási körülményei, a polimer por jellemzői és a feldolgozott polimer tulajdonságai között. Primer (fenolos) és szekunder (foszfortartalmú) antioxidánsok hatékonyságát és hatásmechanizmusát tanulmányoztuk a polietilén feldolgozási körülményei között. Megállapítottuk, hogy a polietilén degradációját elsősorban a foszforstabilizátor reakciói akadályozzák meg, és meghatároztuk a két antioxidáns szinergetikus hatásának az okát. Modell kísérletekkel feltártuk a foszfortartalmú antioxidánsok reakciómechanizmusát és az azt befolyásoló kémiai jellemzőket. Lezártuk az antioxidánsok hidrolitikus stabilitásának meghatározására korábban elkezdett kutatást. A szintetikus antioxidánsok reakciótermékeinek az emberi szervezetre gyakorolt hatásával kapcsolatban felmerült kérdések miatt kiterjesztettük a kutatást a természetes antioxidánsokra (vitaminok, flavonoidok). Ezek pozitív hatása az emberi szervezetre ismert, de (az alfa-tokoferol kivételével) korábban nem foglalkoztak a viselkedésükkel poliolefinekben. A kezdeti sikeres eredményeket követően jelenleg is folytatjuk a kutatást. | In the frame of the project the effects influencing the degradative chemical reactions of polyolefins, as well as the behavior and efficiency of stabilizers were studied. Relationships were established among the polymerization conditions of polyethylene, the characteristics of the polymer powder, and the properties of the polymer processed. The efficiency and the reaction mechanism of primary (phenolic) and secondary (phosphorous) antioxidants were studied under the processing conditions of polyethylene. It was concluded that the reactions of the phosphorous antioxidant hinder the degradation of polyethylene in the first place, and the synergetic effect of the two antioxidants was explained. The reaction mechanisms of phosphorous antioxidants and the chemical characteristics influencing them were explored by model experiments. The study of the hydrolytic stability of antioxidants started earlier was concluded. Because of the doubts concerning the effects of the reaction products of synthetic antioxidants on the human health, the research was extended to the investigation of natural antioxidants (vitamins, flavonoids). Their positive effects on human health is well known, but (except for alpha-tocopherol) their behavior has not been investigated in polyolefins. After the first successes the research is continued

Synthesis of (1,2,3‐triazol‐4‐yl)methyl Phosphinates and (1,2,3‐Triazol‐4‐yl)methyl Phosphates by Copper‐Catalyzed Azide‐Alkyne Cycloaddition

An efficient and practical method was developed for the synthesis of new (1,2,3‐triazol‐4‐yl)methyl phosphinates and (1,2,3‐triazol‐4‐yl)methyl phosphates by the copper(I)‐catalyzed azide‐alkyne cycloaddition (CuAAC) of organic azides and prop‐2‐ynyl phosphinate or prop‐2‐ynyl phosphate. The synthesis of (1‐benzyl‐1H‐1,2,3‐triazol‐4‐yl)methyl diphenylphosphinate was optimized with respect to the reaction parameters, such as the temperature, reaction time, and catalyst loading. The approach was applied to a range of organic azides, which confirmed the wide scope and the substituent tolerance of the process. The method elaborated represents a novel approach for the synthesis of the target compounds

Szinuszhullámú és amplitúdómodulált beszéd észlelésének vizsgálata magyar mondatok segítségével = Perception of Sine-Wave and Amplitude-Modulated Sentences in Hungarian

Háttér és célok: Kutatásunkban elszegényített beszédingerek két típusát használtuk gyerekek és felnőttek beszédészlelési képességének vizsgálatára. Módszer: Vizsgálatunkat 5-6 éves gyermek és felnőtt mintán végeztük, szinuszhullámú és amplitúdómodulált beszédingerek – magyar nyelvű mondatok – segítségével. Beszédingereinket természetes kiejtésű változatokból szintetizáltuk. Eredmények: Korábbi angol nyelvű vizsgálatok eredményeihez hasonlóan azt tapasztaltuk, hogy mindkét korcsoport igen jól érti ezeket a szintetizált beszédfajtákat, bár a felnőttek jobban teljesítenek a gyerekeknél. Ugyanakkor adataink eltérő képet mutatnak a kétféle szintézistípus viszonyáról az angol nyelvű vizsgálatokhoz képest. Míg angol anyanyelvű mintáknál a gyerekek a szinuszhullámú beszédet relatíve jobban értették, mint az amplitúdómoduláltat, felnőtteknél pedig ez a viszony megfordult, a magyar nyelvű vizsgálatok esetén gyerekeknél egyforma teljesítményt találtunk a kétféle ingertípusra, míg felnőtteknél az amplitúdómodulált ingerek előnyét találtuk (lehetséges ugyanakkor, hogy ez csak az ingernehézségi paraméterek eltérő beállításának következménye). A lexikai restaurációs hatásokat jelezte, hogy a mondatok első főnévi csoportjának felismerése igen erősen korrelált a mondatok további részének felismerésével. Konklúzió: Adataink részben reprodukálják az angol nyelven végzett vizsgálatok eredményeit. Új eredményként kétféle perceptuális tanulási hatást sikerült elkülönítenünk: az azonnali perceptuális tanulás gyerekeknél és felnőtteknél is megfigyelhető, míg a próbák során jelentkező gyakorlási, tehát az egyes mondatok közötti transzferhatás csak felnőtteknél

Inhibition of DNA methyltransferase leads to increased genomic 5-hydroxymethylcytosine levels in hematopoietic cells.

5-Hydroxymethylcytosine (5hmC) is produced from 5-methylcytosine (5mC) by Ten-eleven translocation (TET) dioxygenases. The epigenetic modification 5hmC has crucial roles in both cellular development and differentiation. The 5hmC level is particularly high in the brain. While 5mC is generally associated with gene silencing/reduced expression, 5hmC is a more permissive epigenetic mark. To understand its physiological function, an easy and accurate quantification method is required. Here, we have developed a novel LC-MS/MS-based approach to quantify both genomic 5mC and 5hmC contents. The method is based on the liberation of nucleobases by formic acid. Applying this method, we characterized the levels of DNA methylation and hydroxymethylation in mouse brain and liver, primary hepatocytes, and various cell lines. Using this approach, we confirm that the treatment of different cell lines with the DNA methyltransferase inhibitor 5-aza-2\u27-deoxycytidine leads to a decrease in 5mC content. This decrease was accompanied by an increase in 5hmC levels in cell lines of hematopoietic origin. Finally, we showed that ascorbate elevates the levels of 5hmC and augments the effect of 5-aza-2\u27-deoxycytidine without significantly influencing 5mC levels

„Stroke-ovi”. A lakossági felvilágosítás új célközönsége: az óvodások

Háttér és cél – A thrombolysis és/vagy thrombectomia bizonyítottan hatékony az akut ischaemiás stroke kezelésében. A szűk időablak miatt alacsony az ezekre a kezelésekre alkalmas betegek száma. A fő korlát a prehospitális szakasz, kevesen hívnak mentőt időben. A késlekedést okozhatja a lakosság elégtelen egészségügyi ismerete, de a stroke-ra leginkább hajlamos populáció magányossága, elszigeteltsége is. Az utóbbiak között sok az a nagyszülő, aki jelentős időt tölt unokájával. Ez adta az ötletet, hogy felvilágosítsuk a kisebb gyerekeket is a stroke tüneteiről, lehetővé téve számukra, hogy szükség esetén mentőt hívjanak. Ennek érdekében adaptáltuk a The Angels Initiative korábban Görögországban tesztelt projektjét. A magyar pilottanulmány Budapest XII. kerület óvodáiban zajlott. Az Angels eredeti szerepjátékos programját a Covidjárvány miatt nem lehetett megvalósítani, így a kényszer egy új, magyar verziót hívott életre: az online „Stroke Ovi” programot. Ezt több lépcsőben vezettük be, a harmadikban hatástanulmányt is végeztünk. Módszerek – A The Angels Initiative nemzetközi programját, annak magyar fordítását adaptáltuk programunkhoz. Az eredeti, élő szerepjátékos formát a kiválasztott „tesztóvodában” szülői értekezlettel előkészítettük. A Covid-járvány bizonytalanul elhúzódó hatása miatt tervünket átértékeltük, a közben megszületett magyar mesekönyv és hazavihető munkafüzet használatával több budapesti óvodában saját online verziót dolgoztunk ki. Öt héten át heti 10, majd 25 perces foglalkozásokat tartottunk. A mindig új csoportokat megcélzó harmadik oktatási ciklusban már a program hatását is vizsgáltuk megelőző és követő tesztek felvételével, amiben nemcsak a gyermekek, de szüleik is részt vettek. Munkánkba újszerűen neurológusok és óvodapedagógusok mellett pszichológust, logopédust is bevontunk, mert úgy gondoltuk, hogy a szülőket és gyerekeket magába foglaló társadalmi közegben csak multidiszciplináris együttműködéssel lehet eredményt elérni. Eredmények – A program harmadik ciklusában megelőzően (preteszt) és utána (posztteszt) tesztfelvétel történt a gyerekek és szüleik körében. Csak azokat a válaszokat vettük figyelembe, amelyeknél a program előtti és utáni felmérésben is értékelhető választ kaptunk. Legfontosabb eredményeink: 1. negatív irányú változás egy kérdésben sem történt, tehát olyan nem volt, hogy bármelyik pretesztbeli kérdés összpontszáma magasabb lett volna, mint a poszttesztben. 2. A gyerekek megtanulták, hogy mentőt nem csak felnőttek hívhatnak. 3. Minden gyerek tisztában volt már a programot megelőzően azzal, hogy ha „valaki nagyon rosszul van”, akkor a mentőt kell hívni. 4. A stroke tüneteire vonatkozó kérdések közül fontos, hogy a hemiparesis, a facialis paresis és a beszéd/ nyelvi zavar egyértelmű tünet a gyerekek számára. A szülői kérdőívek alapján a felnőttek ismeretanyagát igen jónak lehet ítélni. Az előzetes és az utóteszt során ugyanannyi helyes válasz érkezett, ami alapján „transzferhatással” (a program hatására a szülőkben megnövekvő érdeklődés a téma iránt) nem tudtunk számolni. Fontos azonban, hogy a szülők a programot hasznosnak, a gyerekek számára motiválónak, fontosnak ítélték, így együttműködésre a későbbiekben is számítani lehet. Következtetés – A magyar „Stroke Ovi” program egyértelműen hatékonynak bizonyult. Ezt a hatásvizsgálatok még akkor is bizonyították, ha az eredeti szerepjáték helyett a Covid-járvány miatt „csak” online formában valósítottuk meg. Ez a kényszer egyúttal egy új, „magyar verziót” kényszerített ki, és hozott létre. A körülmények okozta kisszámú minta ellenére e pozitív hatást mérhetőnek ítéljük. Legfőbb eredményként és bizonyítékként azonban a gyerekek reakcióit értékeljük, amik spontán rajzokban öltöttek testet, és a pozitív érzelmi reakciók mellett megjelenítettek szakmai értékeket, mint például a mentőautók rajza, a 112-es hívószám visszatérő ábrázolása. A média bevonásával jó lehetőségnek gondoljuk az online oktatást is a stroke-kampányok sorában, de valóban eredményesnek az eredeti szerepjátékos formát gondoljuk. Ugyanakkor bizonyítva látjuk, hogy a fejlődésben levő gyerekek nevelése miatt nagy körültekintést igényel az új módszer alkalmazása. Emiatt pedig eredményt csak a neurológusokat, pszichológusokat, óvodapedagógusokat, szülőket is magába foglaló társadalmi és multidiszciplináris együttműködéssel lehet elérni