Spiegelbildliche Mitbewegungen bei Kindern und Jugendlichen mit infantiler Zerebralparese

Spiegelbildliche Mitbewegungen bei Kindern und Jugendlichen mit infantiler Zerebralparese Spiegelbildliche Mitbewegungen sind Mitbewegungen homologer Muskelgruppen der Gegenseite bei einseitigen Willkürbewegungen, die sowohl bei gesunden Individuen, als auch bei Patienten mit zerebralen Läsionen beobachtet werden. Spiegelbewegungen gel-ten als Ausdruck von Reorganisationsprozessen im Zentralnervensystem; über ihre Häufigkeit, Phänomenologie und ihre Grundlagen ist aber immer noch wenig bekannt. Bei Patienten mit infantiler Zerebralparese wurden spiegelbildliche Mitbewegungen mehrfach berichtet. Zur Erklärung werden unter anderem eine durch die Hirnläsion be-dingte Disinhibition vorbestehender ipsilateral deszendierender Anteile der motorischen Bahnen diskutiert, ferner das Aussprossen neuer Bahnen. In der vorliegenden Arbeit wurden 52 Patienten mit infantiler Zerebralparese (weiblich: 13; männlich: 39) im Alter von 6 bis 41 Jahren (davon 11 Patienten mit Hemiparese, 37 Patienten mit bilateraler, seitenbetonter Schädigung und 4 Patienten mit Zerebralparese ohne feinmotorisches Defizit) sowohl klinisch als auch apparativ auf das Vorkommen und die Phänomenologie von Spiegelbewegungen bei infantiler Zerebralparese untersucht und mit den Befunden einer Kontrollgruppe verglichen. Die klinische Prüfung bestand aus vier Aufgaben (sequenzielle Fingeropposition, Finger schnipsen, Faust öffnen, Finger spreizen gegen Widerstand); danach wurde apparativ, computergestützt die maximale Frequenz der Kraftwechsel im Präzisionsgriff zwischen Daumen und Zeigefinger simultan in beiden Händen aufgezeichnet, wobei eine Hand willkürliche Kraftwechsel mit höchstmöglicher Frequenz ausführen sollte, während die andere ruhig gehalten werden sollte. In der klinischen Untersuchung variierte der Ausprägungsgrad von Spiegelbewegungen zwischen vollständigem Fehlen bis hin zur maximal möglichen Ausprägung. Die Spiegel-bewegungen waren bei 40% der Patienten pathologisch, d.h. stärker ausgeprägt als das von den altersentsprechenden gesunden Kontrollpersonen erreichte Maximum. In der apparativen Untersuchung variierten die Verhältnisse der Kräfte zwischen „Spie-gelhand" und willkürlich bewegter Hand von Mittelwerten von 0,51% bis hin zu 207% zwischen den einzelnen Patienten. Gemessen an den Höchstwerten der altersentspre-chenden Kontrollpersonen war diese Aktivität bei 56% der Patienten pathologisch. Klinisch traten Spiegelbewegungen eher bei Willkürbewegung der betroffenen Hand auf, insbesondere bei Hemiparese. In den experimentellen Untersuchungen fand sich eben-falls eine ausgeprägte Seitendifferenz bei den Patienten mit unilateraler Beeinträchtigung. Pathologische Spiegelaktivität fand sich bei den Patienten mit Hemiparese tendenziell häufiger in der gesunden Hand (also bei Willkürbewegung der betroffenen Hand), bei den Patienten mit bilateraler Schädigung eher in der stärker betroffenen Hand. Eine Korrelation mit dem Schweregrad des neurologischen Befundes zeigte sich in der klinischen Untersuchung nicht. In den apparativen Untersuchungen hingegen zeigte sich eine deutliche Korrelation: pathologische Spiegelaktivität trat umso häufiger auf, je aus-geprägter das feinmotorische Defizit war. Es fand sich kein Hinweis für einen Einfluß der Seite der Läsion auf das Auftreten und den Ausprägungsgrad von Spiegelbewegun-gen. Zusammenfassend bestätigen die Ergebnisse, daß pathologische Spiegelbewegungen bei Zerebralparese häufig sind. Eine regelhafte Beziehung hinsichtlich ihres Ausprägungs-grades oder ihrer Lokalisation (ipsi-/kontraläsional) war in dieser Untersuchung aber nicht erkennbar. Zur Erklärung bei Hemiparese kommen insbesondere die „Disinhibiti-onshypothese" und die „Hypothese der neuen kortikospinalen Bahnen" in Frage, da sie das Auftreten von Spiegelbewegungen in der gesunden Hand voraussagen. Eine Ent-scheidung zwischen den unterschiedlichen Erklärungsmöglichkeiten ist aber aufgrund des hier verfolgten rein phänomenologischen Ansatzes nicht möglich. Zudem sind vermut-lich je nach Zeitpunkt der Hirnschädigung unterschiedliche Mechanismen für den ätiolo-gisch heterogenen Befund abnormer Spiegelbewegungen verantwortlich

Generation of anti-TLR2 intrabody mediating inhibition of macrophage surface TLR2 expression and TLR2-driven cell activation

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Toll-like receptor (TLR) 2 is a component of the innate immune system and senses specific pathogen associated molecular patterns (PAMPs) of both microbial and viral origin. Cell activation via TLR2 and other pattern recognition receptors (PRRs) contributes to sepsis pathology and chronic inflammation both relying on overamplification of an immune response. Intracellular antibodies expressed and retained inside the endoplasmatic reticulum (ER-intrabodies) are applied to block translocation of secreted and cell surface molecules from the ER to the cell surface resulting in functional inhibition of the target protein. Here we describe generation and application of a functional anti-TLR2 ER intrabody (αT2ib) which was generated from an antagonistic monoclonal antibody (mAb) towards human and murine TLR2 (T2.5) to inhibit the function of TLR2. αT2ib is a scFv fragment comprising the variable domain of the heavy chain and the variable domain of the light chain of mAb T2.5 linked together by a synthetic (Gly₄Ser)₃amino acid sequence.</p> <p>Results</p> <p>Coexpression of αT2ib and mouse TLR2 in HEK293 cells led to efficient retention and accumulation of TLR2 inside the ER compartment. Co-immunoprecipitation of human TLR2 with αT2ib indicated interaction of αT2ib with its cognate antigen within cells. αT2ib inhibited NF-κB driven reporter gene activation via TLR2 but not through TLR3, TLR4, or TLR9 if coexpressed in HEK293 cells. Co-transfection of human TLR2 with increasing amounts of the expression plasmid encoding αT2ib into HEK293 cells demonstrated high efficiency of the TLR2-αT2ib interaction. The αT2ib open reading frame was integrated into an adenoviral cosmid vector for production of recombinant adenovirus (AdV)-αT2ib. Transduction with AdVαT2ib specifically inhibited TLR2 surface expression of murine RAW264.7 and primary macrophages derived from bone marrow (BMM). Furthermore, TLR2 activation dependent TNFα mRNA accumulation, as well as TNFα translation and release by macrophages were largely abrogated upon transduction of αT2ib. αT2ib was expressed in BMM and splenocytes over 6 days upon systemic infection with AdVαT2ib. Systemic transduction applying AdVαT2ib rendered immune cells largely non-responsive to tripalmitoyl-peptide challenge. Our results show persistent paralysis of TLR2 activity and thus inhibition of immune activation.</p> <p>Conclusion</p> <p>The generated anti-TLR2 scFv intrabody inhibits specifically and very efficiently TLR2 ligand-driven cell activation <it>in vitro </it>and <it>ex vivo</it>. This indicates a therapeutic potential of αT2ib in microbial or viral infections.</p

The PROMESA-protocol: progression rate of multiple system atrophy under EGCG supplementation as anti-aggregation-approach

Formation of toxic α-synuclein oligomers appears to be a key underlying pathological mechanism of synucleinopathies such as Parkinson's disease or multiple system atrophy (MSA). Given that Epigallocatechin-gallate has been shown to inhibit α-synuclein aggregation, it might represent a causal treatment option. Therefore, we set out to evaluate the safety, tolerability and a potential disease-modifying effect of Epigallocatechin-gallate in patients with MSA after 48 weeks of treatment. Power calculation was performed on existing natural history data on the progression of the Unified MSA Rating Scale as primary readout parameter. To assess the efficacy of Epigallocatechin-gallate versus placebo regarding the reduction of disease progression measured during the study period (80 % power, 5 % p level, 50 % effect size) 36 patients per group are needed. Considering a drop-out rate of 20 % a total of 86 patients will be recruited in this multicentre study. These data provide a solid rationale to investigate whether supplementation of Epigallocatechin-gallate can delay the progression of the MSA-related disability