Η σημασία του αγγειακού παράγοντα του ενδοθηλίου (VEGF) στη διαδρομή του σηπτικού συνδρόμου

Στόχος : Η εμπλοκή του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) στη λύση της πνευμονίας συνδεόμενης με τον μηχανικό αερισμό (ΠΣΜΑ) μελετήθηκε με χρήση ενός κλινικού και πειραματικού μοντέλου πνευμονίας σε επίμυες. Μέθοδος: Ο VEGF-A μετρήθηκε για επτά συνεχόμενες ημέρες μέσω ανοσοπροσροφητικής μεθόδου σε σειρά 82 ασθενών με ΠΣΜΑ και οι μεταβολές από την βασική τιμή συσχετίσθηκαν με τη λύση της ΠΣΜΑ. Έγινε ενδοτραχειακή ενστάλλαξη P.aeruginosa σε επίμυες. Βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) αναρροφήθηκε και τμήματα πνεύμονος εκτάμησαν για τη μέτρηση VEGF-A, παράγοντα νέκρωσης όγκου-α (TNF-a), ιντερλευκίνης 1-β (IL-1b), ιντερφερόνης-γ (IFNγ) και μυελοπεροξειδάσης(MPO). Αποτελέσματα: Η ΠΣΜΑ λύθηκε σε 36,1% των ασθενών με λιγότερο από 45% αύξηση του VEGF-A την ημέρα 5 συγκριτικά με το 65,2% των ασθενών που παρουσίασαν περισσότερο από 45% αύξηση (p:0,014). Τα παραπάνω συνδυάστηκαν επίσης με πρωιμότερη λύση της ΠΣΜΑ (log-rank:7,99; p:0,005) και ήταν μη ειδικά για το παθογόνο. Η αύξηση του VEGF-A ήταν μία ανεξάρτητη μεταβλητή σχετιζόμενη με τη λύση της ΠΣΜΑ σε ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης στην οποία τα APACHE-II και SOFA scores περιλήφθησαν σαν ανεξάρτητες μεταβλητές. Τα πειραματόζωα θυσιάστηκαν στις 24,48 και 124 ώρες μετά από την βακτηριακή προσβολή. Ο VEGF-A στο BAL και τον πνεύμονα αυξήθηκε σημαντικά στις 124 ώρες, κάτι το οποίο δεν παρατηρήθηκε με τους υπόλοιπους μεσολαβητές. Σε πειραματόζωα που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με bevacizumab, ο VEGF-A ήταν μειωμένος, ενώ οι TNFa και MPO ήταν σημαντικά αυξημένοι. Συμπέρασμα: προκύπτει μία στατιστική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης του κυκλοφορώντος VEGF-A και της λύσης της ΠΣΜΑ. Τα πειραματικά δεδομένα σε πειραματόζωα καθιστούν πιθανή μία συσχέτιση αναφορικά με τη λύση της ΠΣΜΑ.Background and oblective: The implication of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the resolution of ventilator –associated pneumonia (VAP) was investigated using a clinical and a mouse pneumonia model Methods: VEGF-A was measured for seven consecutive days by an immunosorbent assay in the sera of 82 patients with VAP; changes from baseline were correlated with the resolution of VAP. Mice were challenged intratracheally by Pseudomonas aeruginosa. Bronchoalveolar lavage (BAL) was aspirated and segments of the lung were excised for the measurement of VEGF-A, tumor necrosis factor-alpha (TNFα), interleukin (IL)-1β, interferon –gamma(IFNγ) and myeloperoxidase (MPO) activity. Results: VAP resolved in 36.1% of patients with less than 45% increase of VEGF-A on day 5 compared to 65.2 % of patients with more than 45% increase (p:0.014).This was also accompanied by earlier resolution of VAP (log-rank:7.99; p:0.005) and it was not pathogen-specific. The increase of VEGF-A was an independent variable associated with VAP resolution in forward logistic regression analysis where APACHE II and SOFA scores were included as independent variables. Animals were sacrificed 24,48 and 124 hours after bacterial challenge. VEGF-A in BAL and lung increased significantly in 124 hours; that did not happen with the other mediators. In animals pre-treated with bevacizumab, VEGF-A was decreased and TNFα and MPO were significantly increased. Conclusions: A statistical association between increase of circulating VEGF-A and resolution of VAP is provided. Animal data render possible an implication for the resolution of lung inflammation

The importance of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the course of the septic syndrome

Background and oblective: The implication of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the resolution of ventilator –associated pneumonia (VAP) was investigated using a clinical and a mouse pneumonia modelMethods: VEGF-A was measured for seven consecutive days by an immunosorbent assay in the sera of 82 patients with VAP; changes from baseline were correlated with the resolution of VAP. Mice were challenged intratracheally by Pseudomonas aeruginosa. Bronchoalveolar lavage (BAL) was aspirated and segments of the lung were excised for the measurement of VEGF-A, tumor necrosis factor-alpha (TNFα), interleukin (IL)-1β, interferon –gamma(IFNγ) and myeloperoxidase (MPO) activity.Results: VAP resolved in 36.1% of patients with less than 45% increase of VEGF-A on day 5 compared to 65.2 % of patients with more than 45% increase (p:0.014).This was also accompanied by earlier resolution of VAP (log-rank:7.99; p:0.005) and it was not pathogen-specific. The increase of VEGF-A was an independent variable associated with VAP resolution in forward logistic regression analysis where APACHE II and SOFA scores were included as independent variables. Animals were sacrificed 24,48 and 124 hours after bacterial challenge. VEGF-A in BAL and lung increased significantly in 124 hours; that did not happen with the other mediators. In animals pre-treated with bevacizumab, VEGF-A was decreased and TNFα and MPO were significantly increased.Conclusions: A statistical association between increase of circulating VEGF-A and resolution of VAP is provided. Animal data render possible an implication for the resolution of lung inflammation.-Στόχος : Η εμπλοκή του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) στη λύση της πνευμονίας συνδεόμενης με τον μηχανικό αερισμό (ΠΣΜΑ) μελετήθηκε με χρήση ενός κλινικού και πειραματικού μοντέλου πνευμονίας σε επίμυες.Μέθοδος: Ο VEGF-A μετρήθηκε για επτά συνεχόμενες ημέρες μέσω ανοσοπροσροφητικής μεθόδου σε σειρά 82 ασθενών με ΠΣΜΑ και οι μεταβολές από την βασική τιμή συσχετίσθηκαν με τη λύση της ΠΣΜΑ. Έγινε ενδοτραχειακή ενστάλλαξη P.aeruginosa σε επίμυες. Βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BAL) αναρροφήθηκε και τμήματα πνεύμονος εκτάμησαν για τη μέτρηση VEGF-A, παράγοντα νέκρωσης όγκου-α (TNF-a), ιντερλευκίνης 1-β (IL-1b), ιντερφερόνης-γ (IFNγ) και μυελοπεροξειδάσης(MPO).Αποτελέσματα: Η ΠΣΜΑ λύθηκε σε 36,1% των ασθενών με λιγότερο από 45% αύξηση του VEGF-A την ημέρα 5 συγκριτικά με το 65,2% των ασθενών που παρουσίασαν περισσότερο από 45% αύξηση (p:0,014). Τα παραπάνω συνδυάστηκαν επίσης με πρωιμότερη λύση της ΠΣΜΑ (log-rank:7,99; p:0,005) και ήταν μη ειδικά για το παθογόνο. Η αύξηση του VEGF-A ήταν μία ανεξάρτητη μεταβλητή σχετιζόμενη με τη λύση της ΠΣΜΑ σε ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης στην οποία τα APACHE-II και SOFA scores περιλήφθησαν σαν ανεξάρτητες μεταβλητές. Τα πειραματόζωα θυσιάστηκαν στις 24,48 και 124 ώρες μετά από την βακτηριακή προσβολή. Ο VEGF-A στο BAL και τον πνεύμονα αυξήθηκε σημαντικά στις 124 ώρες, κάτι το οποίο δεν παρατηρήθηκε με τους υπόλοιπους μεσολαβητές. Σε πειραματόζωα που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με bevacizumab, ο VEGF-A ήταν μειωμένος, ενώ οι TNFa και MPO ήταν σημαντικά αυξημένοι.Συμπέρασμα: προκύπτει μία στατιστική συσχέτιση μεταξύ της αύξησης του κυκλοφορώντος VEGF-A και της λύσης της ΠΣΜΑ. Τα πειραματικά δεδομένα σε πειραματόζωα καθιστούν πιθανή μία συσχέτιση αναφορικά με τη λύση της ΠΣΜΑ

Early alterations of the innate and adaptive immune statuses in sepsis according to the type of underlying infection

Introduction: Although major changes of the immune system have been described in sepsis, it has never been studied whether these may differ in relation to the type of underlying infection or not. This was studied for the first time. Methods: The statuses of the innate and adaptive immune systems were prospectively compared in 505 patients. Whole blood was sampled within less than 24 hours of advent of sepsis; white blood cells were stained with monoclonal antibodies and analyzed though a flow cytometer. Results: Expression of HLA-DR was significantly decreased among patients with severe sepsis/shock due to acute pyelonephritis and intraabdominal infections compared with sepsis. The rate of apoptosis of natural killer (NK) cells differed significantly among patients with severe sepsis/shock due to ventilator-associated pneumonia (VAP) and hospital-acquired pneumonia (HAP) compared with sepsis. The rate of apoptosis of NKT cells differed significantly among patients with severe sepsis/shock due to acute pyelonephritis, primary bacteremia and VAP/HAP compared with sepsis. Regarding adaptive immunity, absolute counts of CD4-lymphocytes were significantly decreased among patients with severe sepsis/shock due to community-acquired pneumonia (CAP) and intraabdominal infections compared with sepsis. Absolute counts of B-lymphocytes were significantly decreased among patients with severe sepsis/shock due to CAP compared with sepsis. Conclusions: Major differences of the early statuses of the innate and adaptive immune systems exist between sepsis and severe sepsis/shock in relation to the underlying type of infection. These results may have a major impact on therapeutics

Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem in critically ill patients associated with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) cohort

Objectives: We utilized the database of the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) study to statistically compare the pharmacokinetic/pharmacodynamic and clinical outcomes between prolonged- infusion and intermittent-bolus dosing of piperacillin/tazobactam and meropenem in critically ill patients using inclusion criteria similar to those used in previous prospective studies. Methods: This was a post hoc analysis of a prospective, multicentre pharmacokinetic point-prevalence study (DALI), which recruited a large cohort of critically ill patients from 68 ICUs across 10 countries. Results: Of the 211 patients receiving piperacillin/tazobactam and meropenem in the DALI study, 182 met inclusion criteria. Overall, 89.0% (162/182) of patients achieved the most conservative target of 50% fT 65MIC (time over which unbound or free drug concentration remains above the MIC). Decreasing creatinine clearance and the use of prolonged infusion significantly increased the PTA for most pharmacokinetic/pharmacodynamic targets. In the subgroup of patients who had respiratory infection, patients receiving \u3b2-lactams via prolonged infusion demonstrated significantly better 30 day survival when compared with intermittent-bolus patients [86.2% (25/29) versus 56.7% (17/30); P=0.012]. Additionally, in patients with a SOFA score of 65 9, administration by prolonged infusion compared with intermittent-bolus dosing demonstrated significantly better clinical cure [73.3% (11/15) versus 35.0% (7/20); P=0.035] and survival rates [73.3% (11/15) versus 25.0% (5/20); P=0.025]. Conclusions: Analysis of this large dataset has provided additional data on the niche benefits of administration of piperacillin/tazobactam and meropenem by prolonged infusion in critically ill patients, particularly for patients with respiratory infection