Outcome-Forschung in der Evidenzbasierten Gesundheitsversorgung: am Beispiel von Core Outcome Sets und leitlinienbasierten Qualitätsindikatoren

Hintergrund: Für die Realisierung einer evidenzbasierten und qualitätsgesicherten Gesundheitsversorgung hat sich ein Evidenzzyklus etabliert, der eine Verzahnung zwischen wissenschaftlicher Evidenz, medizinischen Bandlungsempfehlungen und leitlinienbasierten Qualitätsindikatoren (QI) vorsieht. Die in klinischen Studien erzielten Erkenntnisse über die Wirksamkeit innovativer Therapien stellen zu Beginn des Zyklus eine essenzielle Grundlage für Entscheidungen im Gesundheitswesen dar. Weiterführend ist die Studienevidenz innerhalb des Zyklus integraler Bestandteil bei der Entwicklung medizinischer Leitlinien, die durch systematische Handlungsempfehlungen die Entscheidungsfindung in der Versorgungspraxis unterstützen sollen. Inwiefern im Versorgungsalltag leitlinienkonform gehandelt wird und ob aus der Umsetzung der Empfehlungen eine verbesserte Versorgungsqualität resultiert, kann mit Hilfe leitlinienbasierter QI evaluiert werden, die aus den Handlungsempfehlungen abgeleitet werden. In Deutschland werden aufgrund ihrer hohen wissenschaftlichen Legitimation ausschließlich S3-Leitlinien für die QI-Ableitung zugrunde gelegt. Anhand der Ergebnisse der Leitlinienevaluation kann am Ende des Zyklus der Überarbeitungsbedarf der Handlungsempfehlungen und QI sowie die Notwendigkeit weiterer klinischer Studien überprüft werden. Innerhalb des Evidenzzyklus wurden jedoch Barrieren im Kontext der (1) Effektivitätsbestimmung und der (2) Leitlinienevaluation identifiziert. Eine vergleichende Effektivitätsbestimmung von in klinischen Studien untersuchten Interventionen wird beispielsweise durch die Nutzung heterogener Studienendpunkte (Outcomes) und der Verwendung von Messinstrumenten mit teilweise inadäquater Qualität behindert. Core Outcome Sets (COS) stellen in diesem Zusammenhang eine Lösungsstrategie dar. Ein COS ist ein international konsentiertes Minimalset an Outcomes, das in jeder klinischen Studie zu einem medizinischen Themenfeld gemessen und berichtet werden sollte. Neben den Outcome-Domänen („WAS wird gemessen“) enthält das Minimalset auch Empfehlungen zu den Messinstrumenten („WIE wird gemessen“). Weiterhin ist gegenwärtig eine Analyse des Leitliniennutzens mit Hilfe leitlinienbasierter QI nur eingeschränkt möglich, weil unter anderem für deren Entwicklung bisher kein einheitlich geltendes methodisches Vorgehen existiert. Fragestellung: Das übergeordnete Ziel der Dissertation war es, Methoden der Out-come-Forschung anzuwenden und weiterzuentwickeln, die zu einer (1) standardisierten Messung von Outcomes in klinischen Studien und zu einer (2) standardisierten Entwicklungsmethodik leitlinienbasierter QI beitragen. Im Speziellen war das Ziel für den Schwerpunkt (1) die COS-Entwicklungsmethodik exemplarisch im Bereich der Schmerzmedizin (Domänen-Ebene) und der Dermatologie (Messinstrumenten-Ebene) anzuwenden und für den Schwerpunkt (2) einen methodischen Standard zur leitlinienbasierten Entwicklung von QI (QI-Standard) zu erstellen. Material und Methoden: Zur Bearbeitung der Zielstellungen wurden für die zwei gewählten thematisch zusammenhängenden Schwerpunkte drei Forschungsarbeiten durchgeführt und publiziert. Der Schwerpunkt (1) umfasst die Anwendung der COS-Entwicklungsmethodik mit Hilfe von zwei systematischen Reviews (Publikation 1 und 2). Während Review 1 im Rahmen der Schmerzmedizin anhand publizierter klinischer Studien sämtliche Outcomes zur Darstellung der Effektivität am Beispiel der Interdisziplinären Multimodalen Schmerztherapie (IMST) aufbereitet, fasst Review 2 die Evidenz zu den psychometrischen Gütekriterien von Messinstrumenten zur Erfassung des Schweregrades der Neurodermitis kritisch zusammen. Beide Übersichtsarbeiten zeichnen sich durch ein systematisches, transparentes und reproduzierbares Vorgehen aus. Neben einer umfassenden Suche in jeweils drei in der medizinischen Forschung etablierten Literaturdatenbanken erfolgte eine Handsuche in Referenzlisten der eingeschlossenen Artikel. Die Studienselektion wurde in jeder Phase unabhängig durch zwei Gutachter:innen anhand a priori festgelegter Ein- und Ausschlusskriterien durchgeführt. Die Datenextraktion wurde in standardisierten und vorab pilotierten Extraktionstabellen vorgenommen. In Review 1 erfolgte eine konzeptionelle Kategorisierung der in den Studien berichteten Outcomes mit Hilfe des Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS)-Modells. Die Consensus-based Standards for the Selection of Health Measurement Instruments (COSMIN)-Methodik wurde in Review 2 angewendet, um neben der methodischen Studienqualität auch die Qualität der Messinstrumente (Skalenqualität) unabhängig zu bewerten. Die Studienergebnisse wurden jeweils einzeln analysiert und zusammengefasst. Für den Schwerpunkt (2) wurde mit Hilfe einer an das Delphi-Verfahren angelehnten strukturierten Konsensfindung ein für alle Leitlinienprogramme anwendbarer QI-Standard entwickelt (Publikation 3). Als Expertenpanel wurde eine multiperspektivische Interessen- und Expert:innengruppe aus dem deutschen Gesundheitssystem mit Expertise in Leitlinienarbeit und / oder Qualitätsmanagement nominiert. Der Konsensprozess umfasste eine zweistufige Onlinebefragung sowie eine sich daran anschließende Abschlusskonferenz. Als Konsens-Kriterium wurde a priori eine Zustimmung von > 75 % des Expert:innengremiums pro Empfehlung definiert. Ergebnisse: Die in Review 1 eingeschlossenen 70 klinischen Studien berichteten zwischen 8 und 35 Outcomes (Median: 8 Outcomes pro Studie). Im Ergebnis konnten 12 Outcome-Domänen abgeleitet werden, wobei die Domänen Schmerzintensität sowie depressive Symptome am häufigsten erhoben wurden. Review 2 umfasst 45 Studien, welche die psychometrischen Gütekriterien von 16 Instrumenten zur Schweregradmessung der Neurodermitis bei Erwachsenen analysierten. Die am häufigsten untersuchten Messinstrumente waren der Eczema Area and Severity Index (EASI) und der Severity Scoring of Atopic Dermatitis Index (SCORAD). Anhand der betrachteten Messinstrumente und analysierten Gütekriterien wurden 123 (Sub-)Studien ausgewertet. Basierend auf der Bewertung der methodischen Studienqualität konnten 17 (14 %) als exzellent, acht (6 %) als gut, 54 (44 %) als mäßig und 44 (36 %) als schlecht eingestuft werden. Keines der Messinstrumente erfüllte die Qualitätsanforderungen (Skalenqualität) an Validität, Reliabilität und Änderungssensitivität vollumfänglich. Auf Basis der aufbereiteten Evidenz waren der EASI und der SCORAD - von den 16 untersuchten Messinstrumenten - die Bestverfügbarsten zur Beurteilung des Schweregrades der Neurodermitis. Der erarbeitete methodische Standard für die leitlinienbasierte Entwicklung von QI (Publikation 3) wurde von 30 Expert:innen konsentiert. Der QI-Standard sieht als QI-Entwicklungsschritte zu Beginn die kriteriengestützte Auswahl „potenzieller QI“ vor, die nach ihrer Verabschiedung als „vorläufige QI“ in der S3-Leitlinie veröffentlicht werden und schließlich nach erfolgreicher Testung den Status „finale QI“ erlangen. Inhaltlich verteilen sich die 30 Empfehlungen zur QI-Entwicklung auf die sechs Bereiche A) Vorbereitende Arbeitsschritte, B) Zusammensetzung der QI-Entwicklergruppe und Zusammenarbeit mit der Leitlinien-Gruppe, C) Entwicklung und D) Bewertung der potenziellen QI, E) Verabschiedung und Publikation sowie F) Pilotierung / Testung der vorläufigen und Überführung in finale QI. Schlussfolgerungen: Die vorliegende kumulative Dissertation liefert für den Schwerpunkt (1) einen Beitrag zur systematischen Übersicht zu gemessenen Outcome-Domänen für eine Effektivitätsbestimmung der IMST sowie zu geeigneten Messinstrumenten für die Schweregraderfassung der Neurodermitis. In der Gesamtschau werden fachübergreifend Barrieren in der Umsetzungsmöglichkeit von Evidenzsynthesen und bei der Interpretation der Studienergebnisse deutlich, wodurch der Bedarf einer standardisierten Outcome-Messung offensichtlich wurde. Die in dieser Dissertation erarbeitete Evidenz war maßgebliche Grundlage für sich anschließende international ausgerichtete, strukturierte Konsentierungsprozesse, in deren Ergebnis Outcome-Domänen für die IMST und der EASI als Schweregradmessinstrument der Neurodermitis empfohlen wurden. Der im Rahmen des Schwerpunktes (2) entwickelte QI-Standard stellt eine neue wichtige Ressource in der Leitlinienarbeit und evidenzbasierten Qualitätsmessung dar und ermöglicht disziplinübergreifend die Entwicklung wissenschaftlich fundierter und für die Versorgung relevanter QI

Albumin versus crystalloid solutions in patients with the acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis

INTRODUCTION: In patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS) fluid therapy might be necessary. The aim of this systematic review and meta-analysis is to determine the effects of colloid therapy compared to crystalloids on mortality and oxygenation in adults with ARDS. METHODS: Randomized controlled trials (RCTs) were identified through a systematic literature search of MEDLINE, EMBASE, CENTRAL and LILACS. Articles published up to 15(th) February 2013 were independently screened, abstracted, and assessed (Cochrane Risk of Bias Tool) to provide evidence-based therapy recommendations. RCTs were eligible if they compared colloid versus crystalloid therapy on lung function, inflammation, damage or mortality in adults with ARDS. Primary outcome parameters were respiratory mechanics, gas exchange lung inflammation and damage as well as hospital mortality. Kidney function, need for renal replacement therapy, hemodynamic stabilization and intensive care unit (ICU) length of stay served as secondary outcomes. RESULTS: A total of 3 RCTs out of 4130 potential trials found in the databases were selected for qualitative and quantitative analysis totaling 206 patients who received either albumin or saline. Overall risk of bias was unclear to high in the identified trials. Calculated pooled risk of death was not statistically significant (albumin 34 of 100 (34.0%) versus 40 of 104 (38.5%), relative risk (RR) = 0.89, 95% confidence interval (CI) 0.62 to 1.28, P = 0.539). Weighted mean difference (WMD) in PaO(2)/FiO(2) (mmHg) improved in the first 48 hours (WMD = 62, 95% CI 47 to 77, P <0.001, I(2) = 0%) after therapy start and remained stable after 7 days (WMD = 20, 95% CI 4 to 36, P = 0.017, I(2) = 0%). CONCLUSIONS: There is a high need for RCTs investigating the effects of colloids in ARDS patients. Based on the findings of this review, colloid therapy with albumin improved oxygenation but did not affect mortality

Spatial resolution of tip-enhanced Raman spectroscopy – DFT assessment of the chemical effect

Experimental evidence of extremely high spatial resolution of tip-enhanced Raman scattering (TERS) has been recently demonstrated. Here, we present a full quantum chemical description (at the density functional level of theory) of the non-resonant chemical effects on the Raman spectrum of an adenine molecule mapped by a tip, modeled as a single silver atom or a small silver cluster. We show pronounced changes in the Raman pattern and its intensities depending on the conformation of the nanoparticle–substrate system, concluding that the spatial resolution of the chemical contribution of TERS can be in the sub-nm range

Laser Spectroscopic Technique for Direct Identification of a Single Virus I: FASTER CARS

From the famous 1918 H1N1 influenza to the present COVID-19 pandemic, the need for improved virial detection techniques is all too apparent. The aim of the present paper is to show that identification of individual virus particles in clinical sample materials quickly and reliably is near at hand. First of all, our team has developed techniques for identification of virions based on a modular atomic force microscopy (AFM). Furthermore, Femtosecond Adaptive Spectroscopic Techniques with Enhanced Resolution via Coherent Anti-Stokes Raman Scattering (FASTER CARS) [1] using tip-enhanced techniques markedly improves the sensitivity.Comment: 16 pages, 3 figure

Laser spectroscopic technique for direct identification of a single virus I: FASTER CARS

From the famous 1918 H1N1 influenza to the present COVID-19 pandemic, the need for improved viral detection techniques is all too apparent. The aim of the present paper is to show that identification of individual virus particles in clinical sample materials quickly and reliably is near at hand. First of all, our team has developed techniques for identification of virions based on a modular atomic force microscopy (AFM). Furthermore, femtosecond adaptive spectroscopic techniques with enhanced resolution via coherent anti-Stokes Raman scattering (FASTER CARS) using tip-enhanced techniques markedly improves the sensitivity [M. O. Scully, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99, 10994-11001 (2002)]

Does adult ADHD interact with COMT val 158 met genotype to influence working memory performance?

Peer reviewedPostprin

The role of psychosocial working conditions on burnout and its core component emotional exhaustion – a systematic review

Aims: To analyze the association between psychosocial working conditions and burnout and its core component emotional exhaustion, a systematic literature review was undertaken including cohort studies, case–control studies, and randomized controlled trials. Methods: The literature search in Medline and PsycInfo was based on a defined search string and strict exclusion and inclusion criteria. Evaluation of the 5,599 initially identified search hits by two independent reviewers and a detailed quality assessment resulted in six methodologically adequate cohort studies considering the relationship between psychosocial working conditions and burnout (one study) as well as the burnout core component emotional exhaustion (five studies). Results: The results of our systematic review point to a relationship between psychosocial working conditions and the development of emotional exhaustion/burnout. Particularly high job demands seem to play a role in the development of emotional exhaustion. However, strong intercorrelations between workplace factors, as a matter of principle, make the identification of a single psychosocial workplace factor (being associated with an especially high or low risk of burnout) difficult. Conclusions: Multidimensional approaches including reduction of work demands, enhancement of decision latitude and improving the social climate might be promising for preventing burnout and emotional exhaustion. However, methodologically adequate intervention studies are urgently needed to prove the effectiveness of workplace interventions

The impact of episporic modification of Lichtheimia corymbifera on virulence and interaction with phagocytes

Fungal infections caused by the ancient lineage Mucorales are emerging and increasingly reported in humans. Comprehensive surveys on promising attributes from a multitude of possible virulence factors are limited and so far, focused on Mucor and Rhizopus. This study addresses a systematic approach to monitor phagocytosis after physical and enzymatic modification of the outer spore wall of Lichtheimia corymbifera, one of the major causative agents of mucormycosis. Episporic modifications were performed and their consequences on phagocytosis, intracellular survival and virulence by murine alveolar macrophages and in an invertebrate infection model were elucidated. While depletion of lipids did not affect the phagocytosis of both strains, delipidation led to attenuation of LCA strain but appears to be dispensable for infection with LCV strain in the settings used in this study. Combined glucano-proteolytic treatment was necessary to achieve a significant decrease of virulence of the LCV strain in Galleria mellonella during maintenance of the full potential for spore germination as shown by a novel automated germination assay. Proteolytic and glucanolytic treatments largely increased phagocytosis compared to alive resting and swollen spores. Whilst resting spores barely (1-2%) fuse to lysosomes after invagination in to phagosomes, spore trypsinization led to a 10-fold increase of phagolysosomal fusion as measured by intracellular acidification. This is the first report of a polyphasic measurement of the consequences of episporic modification of a mucormycotic pathogen in spore germination, spore surface ultrastructure, phagocytosis, stimulation of Toll-like receptors (TLRs), phagolysosomal fusion and intracellular acidification, apoptosis, generation of reactive oxygen species (ROS) and virulence

A comprehensive microarray-based DNA methylation study of 367 hematological neoplasms

Background: Alterations in the DNA methylation pattern are a hallmark of leukemias and lymphomas. However, most epigenetic studies in hematologic neoplasms (HNs) have focused either on the analysis of few candidate genes or many genes and few HN entities, and comprehensive studies are required. Methodology/Principal Findings: Here, we report for the first time a microarray-based DNA methylation study of 767 genes in 367 HNs diagnosed with 16 of the most representative B-cell (n = 203), T-cell (n = 30), and myeloid (n = 134) neoplasias, as well as 37 samples from different cell types of the hematopoietic system. Using appropriate controls of B-, T-, or myeloid cellular origin, we identified a total of 220 genes hypermethylated in at least one HN entity. In general, promoter hypermethylation was more frequent in lymphoid malignancies than in myeloid malignancies, being germinal center mature B-cell lymphomas as well as B and T precursor lymphoid neoplasias those entities with highest frequency of gene-associated DNA hypermethylation. We also observed a significant correlation between the number of hypermethylated and hypomethylated genes in several mature B-cell neoplasias, but not in precursor B- and T-cell leukemias. Most of the genes becoming hypermethylated contained promoters with high CpG content, and a significant fraction of them are targets of the polycomb repressor complex. Interestingly, T-cell prolymphocytic leukemias show low levels of DNA hypermethylation and a comparatively large number of hypomethylated genes, many of them showing an increased gene expression. Conclusions/Significance: We have characterized the DNA methylation profile of a wide range of different HNs entities. As well as identifying genes showing aberrant DNA methylation in certain HN subtypes, we also detected six genes—DBC1, DIO3, FZD9, HS3ST2, MOS, and MYOD1—that were significantly hypermethylated in B-cell, T-cell, and myeloid malignancies. These might therefore play an important role in the development of different HNs