Estudos das superfícies de Hirshfeld, docking molecular e análise de parâmetros farmacocinéticos de ADME de complexos de Níquel(II) com tiossemicarbazonas

Thiosemicarbazones (TSCs) are compounds that have diverse biological and pharmacological applications. Previous biological studies involving the antibacterial activity of Co(III), Cu(II) and Mn(II) complexes derived from TSCs revealed complexes with promising biological potential. Thus, the present study aimed to evaluate the theoretical antibacterial activity of Ni(II) complexes containing TSCs against five bacterial cultures (S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, L. paracasei and E. faecalis) through of molecular docking and to analyze in silico the pharmacokinetic parameters of ADME. For these experiments two different types of Ni(II) complexes with tridentate ligands of the type 2-acetylpyridine-N(4)-R-thiosemicarbazone (Hatc-R) were used. The R group of the Hatc-R ligand was replaced by ethyl (Et, 1) and phenyl (Ph, 2), to form [Ni(atc-Et)2, 3] and [Ni(atc-Ph)2, 4] complexes. The analysis of the Hirshfeld surface of the complex 3 revealed that the supramolecular structure is stabilized by interactions of the type H···H, C···H/H···C, N··· H/H···N and S···H/H···S. Molecular docking studies of the free ligands 1 and 2 and metal complexes 3 and 4 were performed with the crystalline structures of the enzymes of the bacteria mentioned above and the results showed highly exergonic ΔG values that reveal good orientation and binding affinity. The complex 4 showed the best results among all compounds tested. The ΔG values for the 4 complex were –10.09 kcal mol–1 for L. paracasei, followed by –8.95 kcal mol–1 for S. mutans while the best value of ΔG of the 3 complex was –7.24 kcal mol–1 for L. paracasei. The results of the in silico study of ADME for 1, 2, 3 and 4 showed that these compounds are in accordance with the rules of Lipinski, Ghose, Veber and Egan, in addition to having good solubility and characteristics suitable for oral use. The compounds were also evaluated for human intestinal absorption (HIA), blood-brain barrier (BBB) penetration, inhibition of isoenzymes belonging to the CYP450 system and none of the compounds are able to cross the blood-brain barrier and inhibit CYP2D6 and CYP3A4 isoenzymes belonging to the CYP450 system. Thus, this study demonstrates that the compounds have a promising pharmacokinetic profile aiming their therapeutic application through antibacterial activity.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorTrabalho de Conclusão de Curso (Graduação)Tiossemicarbazonas (TSCs) são compostos que possuem diversas aplicações biológicas e farmacológicas. Estudos biológicos anteriores envolvendo a atividade antibacteriana de complexos de Co(III), Cu(II) e Mn(II) derivados de TSCs revelaram complexos com potencial biológico promissor. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar a atividade antibacteriana teórica de complexos de Ni(II) contendo TSCs frente a cinco culturas bacterianas (S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, L. paracasei e E. faecalis) por meio do docking molecular e analisar in silico os parâmetros farmacocinéticos de ADME. Para estes experimentos dois tipos diferentes de complexos de Ni(II) com ligantes tridentados do tipo 2-acetilpiridina-N(4)-R-tiossemicarbazona (Hatc-R) foram usados. O grupo R do ligante Hatc-R foi substituído por etil (Et, 1) e fenil (Ph, 2), para formar complexos do tipo [Ni(atc-Et)2, 3] e [Ni(atc-Ph)2, 4]. A análise da superfície de Hirshfeld do complexo 3 revelou que a estrutura supramolecular é estabilizada por interações do tipo H···H, C···H/H···C, N···H/H···N e S···H/H···S. Os estudos de docking molecular dos ligantes livres 1 e 2 e complexos metálicos 3 e 4 foram realizados com as estruturas cristalinas das enzimas das bactérias mencionadas acima e os resultados mostraram valores de ΔG altamente exergônico que revelam boa orientação e afinidade de ligação. O complexo 4 apresentou os melhores resultados entre todos os compostos testados. Os valores de ΔG para o complexo 4 foram de –10,09 kcal mol–1 para L. paracasei, seguida por –8,95 kcal mol–1 para S. mutans enquanto o melhor valor de ΔG do complexo 3 foi de –7,24 kcal mol–1 para L. paracasei. Os resultados do estudo in silico de ADME para 1, 2, 3 e 4 mostraram que estes compostos estão de acordo com as regras de Lipinski, Ghose, Veber e Egan, além de apresentarem boa solubilidade e características apropriadas para serem utilizadas por via oral. Os compostos também foram avaliados quanto à absorção intestinal humana (HIA), penetração na barreira hematoencefálica (BBB), inibição das isoenzimas pertencentes ao sistema CYP450 sendo que nenhum dos compostos são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica e inibir as isoenzimas CYP2D6 e CYP3A4 pertencentes ao sistema CYP450. Assim, esse estudo demonstra que os compostos apresentam um perfil farmacocinético promissor visando sua aplicação terapêutica através da atividade antibacteriana

Estudo cristalográfico de isobenzofuran-1(3H)-onas com potencial atividade citotóxica

Heterocyclic compounds play an important role in various fields of scientific knowledge, including research and development of pharmaceuticals and agrochemicals. The isobezofuran-1(3H)-ones are biologically active with a wide range of pharmacological activities, including antiparasitic activity, cytotoxicity against cancer cell lines, antiplatelet drugs against cerebral ischemia apoplexy, among others. With the objective to obtain novel compounds and to evaluate the cytotoxic activity against tumor cell lines K562 (myeloid leukemia) and HL60 (leukemia), four isobezofuran-1(3H)-ones functionalized at the C-3 position were synthesized. In this work are shown the results of the structural elucidation by X–ray diffraction, of four novel organic compounds: Compound 1: 3-(2-phenyl-2-oxoethyl)-isobenzofuran-1(3H)-one; Compound 2: 3-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl)]-isobenzofuran-1(3H)-one; Compound 3: 3-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]-isobenzofuran-1(3H)-one; Compound 4: 3-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]-isobenzofuran-1(3H)-one. The structures of the compounds 1-4 were elucidated. The results showed that compound 1 crystallize in the orthorhombic system, P212121 non-centrosymmetric space group and the other crystallizes in the monoclinic system in different centrosymmetric space groups. All compounds exhibit two substantially planar regions as follows: (1) isobenzofuranone ring and (2) 2-phenyl-2-oxoethyl. C3 atom of the isobenzofuranones is an asymmetric carbon. Compounds 2, 3 and 4 show in their crystal a racemic mixture (RS). Compound 1 doesn’t present racemic mixture and its absolute structure couldn’t be determined. In the crystal packing of the compounds 1 and 3 were found intramolecular interactions. The crystal of 1 has two intermolecular interactions: one C–H···O and one C–H···. The crystal of 3 presents three intermolecular interactions: one C–H···O, one C–H··· and a classical hydrogen bonding of the kind O–H···O. The crystal packing of the compounds 2 and 4 present one intramolecular interaction and five intermolecular interactions of the kind C– H···O and C–H···.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorDissertação (Mestrado)Compostos heterocíclicos desempenham papel importante em diversas áreas do conhecimento científico, incluindo a pesquisa e desenvolvimento de fármacos e agroquímicos. As isobezofuran-1(3H)-onas são biologicamente ativas com uma vasta gama de atividades farmacológicas, incluindo atividade antiparasitária, citotoxicidade contra linhagens celulares cancerígenas, drogas antiplaquetárias contra apoplexia isquemia cerebral, entre outras. Com o objetivo de obter novos compostos e avaliar as atividades citotóxicas contra as linhagens de células tumorais K562 (leucemia mielóide) e HL60 (leucemia), quatro isobezofuran-1(3H)- onas funcionalizadas na posição C-3 foram sintetizadas. Neste trabalho são apresentados os resultados da elucidação estrutural, por difração de raios X, de quatro compostos orgânicos inéditos: Composto 1: 3-(2-fenil-2-oxoetil)-isobenzofuran-1(3H)-ona; Composto 2: 3-[2-(4-metoxifenil)-2-oxoetil)]-isobenzofuran-1(3H)-ona; Composto 3: 3-[2-(4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-isobenzofuran-1(3H)-ona; Composto 4: 3-[2-(4-metilfenil)-2-oxoetil]-isobenzofuran-1(3H)-ona. As estruturas dos compostos de 1 a 4 foram elucidadas. Os resultados evidenciaram que o composto 1 cristaliza no sistema ortorrômbico, grupo espacial não centrossimétrico P212121 e os demais cristalizam no sistema monoclínico em diferentes grupos espaciais centrossimétricos. Todos os compostos apresentam duas regiões essencialmente planares a saber: (1) anel da isobenzofuranona e (2) 2-fenil-2-oxoetil. O átomo C3 das isobenzofuranonas é um carbono assimétrico. Os compostos 2, 3 e 4 apresentam em seus cristais uma mistura racêmica (RS). O composto 1 não apresenta mistura racêmica e sua estrutura absoluta não pôde ser determinada. Nos empacotamentos cristalinos dos compostos 1 e 3 não foram encontradas interações intramoleculares. O cristal de 1 apresenta duas interações intermoleculares: uma C–H···O e uma C–H···. O cristal de 3 apresenta três interações intermoleculares: uma C–H···O, uma C–H··· e uma ligação clássica de hidrogênio do tipo O–H···O. O empacotamento cristalino dos compostos de 2 e 4 apresenta uma interação intramolecular e cinco interações intermoleculares do tipo C–H···O e C–H···

Correlação entre tempo no alvo e hemoglobina glicada de pessoas com diabetes mellitus: revisão sistemática

Objetivo: analisar a correlação entre o tempo no alvo e a hemoglobina glicada de pessoas que vivem com diabetes mellitus e realizam a monitorização contínua da glicemia ou a automonitorização da glicemia capilar. Método: revisão sistemática de etiologia e de risco pautada nas diretrizes do JBI e reportada conforme Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, abrangendo seis bases de dados e a literatura cinzenta. A amostra incluiu 16 estudos e a qualidade metodológica foi avaliada utilizando as ferramentas do JBI. Registrado protocolo no Open Science Framework, disponível em https://doi.org/10.17605/OSF.IO/NKMZB. Resultados: tempo no alvo (70-180 mg/dl) apresentou correlação negativa com a hemoglobina glicada, enquanto o tempo acima do alvo (>180 mg/dl) mostrou correlação positiva. Os coeficientes de correlação variaram entre -0,310 e -0,869 para o tempo no alvo, e entre 0,66 e 0,934 para o tempo acima do alvo. Um estudo foi efetuado com população que realizava a automonitorização. Conclusão: há correlação estatisticamente significativa entre o tempo no alvo e o tempo acima do alvo com a hemoglobina glicada. Quanto maior a proporção na faixa glicêmica adequada, mais próxima ou inferior a 7% estará a hemoglobina glicada. São necessários mais estudos que avaliem essa métrica com dados da automonitorização da glicemia.Objetivo: analizar la correlación entre el tiempo en rango y la hemoglobina glicosilada de personas que viven con diabetes mellitus y realizan la monitorización continua de la glucemia o el automonitoreo de la glucemia capilar. Método: revisión sistemática de etiología y riesgo basada en las directrices del JBI e informada según los Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, abarcando seis bases de datos y la literatura gris. La muestra incluyó 16 estudios y la calidad metodológica fue evaluada utilizando las herramientas del JBI. Protocolo registrado en Open Science Framework, disponible en https://doi.org/10.17605/OSF.IO/NKMZB. Resultados: tiempo en rango (70-180 mg/dl) mostró una correlación negativa con la hemoglobina glicosilada, mientras que el tiempo por encima del rango (>180 mg/dl) mostró una correlación positiva. Los coeficientes de correlación variaron entre -0,310 y -0,869 para el tiempo en rango, y entre 0,66 y 0,934 para el tiempo por encima del rango. Un estudio se realizó en una población que hacía el automonitoreo. Conclusión: hay una correlación estadísticamente significativa entre el tiempo en rango y el tiempo por encima del rango con la hemoglobina glicosilada. Cuanto mayor sea la proporción en el rango glucémico adecuado, más cerca o por debajo del 7% estará la hemoglobina glicosilada. Se necesitan más estudios que evalúen esta métrica con datos del automonitoreo de la glucemia.Objective: to analyze the correlation between time on target and glycated hemoglobin in people living with diabetes mellitus and carrying out continuous blood glucose monitoring or self-monitoring of capillary blood glucose. Method: systematic review of etiology and risk based on JBI guidelines and reported according to Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta- Analyses, covering six databases and grey literature. The sample included 16 studies and methodological quality was assessed using JBI tools. Protocol registered in the Open Science Framework, available at https://doi.org/10.17605/OSF.IO/NKMZB. Results: time on target (70-180 mg/dl) showed a negative correlation with glycated hemoglobin, while time above target (>180 mg/dl) showed a positive correlation. Correlation coefficients ranged between -0.310 and -0.869 for time on target, and between 0.66 and 0.934 for time above target. A study was carried out on a population that performed self-monitoring. Conclusion: there is a statistically significant correlation between time on target and time above target with glycated hemoglobin. The higher the proportion in the adequate glycemic range, the closer to or less than 7% the glycated hemoglobin will be. More studies are needed to evaluate this metric with data from self-monitoring of blood glucose

Measurement of the cosmic ray spectrum above 4×10184{\times}10^{18} eV using inclined events detected with the Pierre Auger Observatory

A measurement of the cosmic-ray spectrum for energies exceeding $4{\times}10^{18}$ eV is presented, which is based on the analysis of showers with zenith angles greater than $60^{\circ}$ detected with the Pierre Auger Observatory between 1 January 2004 and 31 December 2013. The measured spectrum confirms a flux suppression at the highest energies. Above $5.3{\times}10^{18}$ eV, the "ankle", the flux can be described by a power law $E^{-\gamma}$ with index $\gamma=2.70 \pm 0.02 \,\text{(stat)} \pm 0.1\,\text{(sys)}$ followed by a smooth suppression region. For the energy ($E_\text{s}$) at which the spectral flux has fallen to one-half of its extrapolated value in the absence of suppression, we find $E_\text{s}=(5.12\pm0.25\,\text{(stat)}^{+1.0}_{-1.2}\,\text{(sys)}){\times}10^{19}$ eV.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DO

Energy Estimation of Cosmic Rays with the Engineering Radio Array of the Pierre Auger Observatory

The Auger Engineering Radio Array (AERA) is part of the Pierre Auger Observatory and is used to detect the radio emission of cosmic-ray air showers. These observations are compared to the data of the surface detector stations of the Observatory, which provide well-calibrated information on the cosmic-ray energies and arrival directions. The response of the radio stations in the 30 to 80 MHz regime has been thoroughly calibrated to enable the reconstruction of the incoming electric field. For the latter, the energy deposit per area is determined from the radio pulses at each observer position and is interpolated using a two-dimensional function that takes into account signal asymmetries due to interference between the geomagnetic and charge-excess emission components. The spatial integral over the signal distribution gives a direct measurement of the energy transferred from the primary cosmic ray into radio emission in the AERA frequency range. We measure 15.8 MeV of radiation energy for a 1 EeV air shower arriving perpendicularly to the geomagnetic field. This radiation energy -- corrected for geometrical effects -- is used as a cosmic-ray energy estimator. Performing an absolute energy calibration against the surface-detector information, we observe that this radio-energy estimator scales quadratically with the cosmic-ray energy as expected for coherent emission. We find an energy resolution of the radio reconstruction of 22% for the data set and 17% for a high-quality subset containing only events with at least five radio stations with signal.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DO

Measurement of the Radiation Energy in the Radio Signal of Extensive Air Showers as a Universal Estimator of Cosmic-Ray Energy

We measure the energy emitted by extensive air showers in the form of radio emission in the frequency range from 30 to 80 MHz. Exploiting the accurate energy scale of the Pierre Auger Observatory, we obtain a radiation energy of 15.8 \pm 0.7 (stat) \pm 6.7 (sys) MeV for cosmic rays with an energy of 1 EeV arriving perpendicularly to a geomagnetic field of 0.24 G, scaling quadratically with the cosmic-ray energy. A comparison with predictions from state-of-the-art first-principle calculations shows agreement with our measurement. The radiation energy provides direct access to the calorimetric energy in the electromagnetic cascade of extensive air showers. Comparison with our result thus allows the direct calibration of any cosmic-ray radio detector against the well-established energy scale of the Pierre Auger Observatory.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DOI. Supplemental material in the ancillary file

Educomunicação e diversidade: tecendo saberes

Com esta publicação Educomunicação e Diversidade: Tecendo Saberes, a Associação Brasileira de Pesquisadores e Profissionais de Educomunicação socializa uma importante contribuição para o aprofundamento e aprimorando de estudos e práticas educativas e comunicativas numa perspectiva de respeito às diversidades. A publicação está estruturada em quatro partes, a saber: I. Educomunicação e Políticas para a Cidadania; II. Práxis Educomunicativa: o principio da indissociabilidade entre ensino-pesquisa-extensão; III. Educomunicação e Formação em EAD; IV – Mediação Tecnológica. Trata-se, assim, de um trabalho coletivo que contém 19 capítulos onde contribuem 35 autores e coautores. Eis uma publicação que se destina não somente aos educomunicadores, mas a todos os que assumem o desafio de pensar numa outra forma possível de educar e de comunicar, mais colaborativa, intercultural, criativa e emancipatória, menos colonizadora e arrogante. Desejamos à leitora-interlocutora, ou ao leitor-interlocutor, uma leitura prazerosa, crítica e problematizadora dessa publicação que se  apresenta como um ensaio, mas com a pretensão e o potencial de contribuir para o avanço dos estudos em torno do campo de interface entre Comunicação e Educação, sempre com o imprescindível respeito às diversidades