Etude de la régulation de la synthèse du PAI-1 [plasminogène de type 1] et de son rôle au cours de l'obésité

Le syndrome métabolique est associé au risque de développer des maladies cardiovasculaires, et la surexpression de l Inhibiteur des Activateurs du Plasminogène de type 1 (PAI-1) pourrait participer à ce phénomène, du fait de l état d hypofibrinolyse qu il entraîne. Le PAI-1 est produit par le tissu adipeux, en particulier par le tissu adipeux viscéral dont la quantité est augmentée au cours du syndrome métabolique. Cependant les mécanismes d augmentation de la synthèse du PAI-1 au cours de l obésité restent à élucider. La synthèse du PAI-1 étant essentiellement induite, l augmentation de la synthèse de PAI-1 observée au cours du syndrome métabolique pourrait être le résultat de la surexpression d un ou plusieurs inducteurs. Nous nous sommes intéressés au rôle des glucocorticoïdes et en particulier à la régulation exercée par la 11beta hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11-bHSD-1) sur la synthèse du PAI-1 au sein du tissu adipeux. Nous avons mis en évidence une évolution parallèle des niveaux d ARNm du PAI-1 et de la 11-bHSD-1 ainsi qu une contribution de cette enzyme dans la sécrétion de PAI-1 par le tissu adipeux ex vivo. Nous avons aussi étudié l influence des PPARa sur la synthèse de PAI-1, en utilisant un modèle de souris déficientes en PPARa. Nous avons pu établir que les PPARa avaient une influence sur la synthèse de PAI-1, sans pouvoir préciser si cet effet est direct ou indirect via une modulation de l obésité ou de la résistance à l insuline. Nous avons testé un inhibiteur synthétique du PAI-1, le tiplaxtinine, in vitro sur la différenciation d adipocytes humains, et in vivo chez des souris soumises à un régime riche en lipides. L inhibiteur diminue la différenciation adipocytaire in vitro et tend à améliorer légèrement la sensibilité à l insuline des souris soumises à une obésité nutritionnelle. Nos résultats sont en faveur d un rôle du PAI-1 dans les complications inhérentes au syndrome métabolique. Bien que le tiplaxtinine n ait apparemment pas de spécificité confirmée envers le PAI-1, les résultats obtenus laissent néanmoins envisager des perspectives prometteuses concernant l utilisation de ce type d inhibiteur en thérapeutique.AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF