Les effets pléiotropes d’un inhibiteur réversible de récepteurs P2Y12

RésuméLe cangrelor actif par voie injectable a été le premier inhibiteur réversible des récepteurs P2Y12, et maintenant, le ticagrelor, premier inhibiteur réversible actif par voie orale, ouvre une ère nouvelle dans l’inhibition de la voie de l’ADP: en effet, ils n’ont ni la même pharmacocinétique ni la même pharmacodynamie que les inhibiteurs irréversibles que sont les métabolites actifs des thiénopyridines auxquels nous étions accoutumés. La molécule agit par sa concentration plasmatique et non par son affinité pour son récepteur. L’activité de la molécule va donc pouvoir se porter:-sur des sites P2Y12 extra-plaquettaires qui n’étaient que peu ou pas accessibles aux inhibiteurs irréversibles, et ainsi dévoiler au niveau vasculaire des effets vasodilatateurs;-sur des sites récepteurs transporteurs de moindre affinité. C’est ainsi que le ticagrélor inhibe l’« erythrocyte equilibrative nucleoside transporter », transporteur situé à la membrane des globules rouges et responsable de l’incorporation rapide et active de l’adénosine dans les globules. L’inhibition de l’ENT induit une accumulation d’adénosine avec toute une série d’effets possibles, « les effets adénosine », qui peuvent potentiellement renforcer l’effet primaire: l’adénosine a une activité directe d’anti-agrégant plaquettaire et pas seulement inhibitrice de l’agrégation plaquettaire; l’adénosine a des effets vasculaires: vasodilatateurs mais aussi de pré- et de post-conditionnement en protection contre l’ischémie-reperfusion, et des effets anti-inflammatoires au niveau local. Mais c’est aussi cet effet adénosine qui peut expliquer certains effets secondaires notés lors des études avec le ticagrélor (dyspnée, augmentation des taux plasmatiques d’acide urique et de créatinine, bradycardie en particulier). L’observation que ces patients présentant ces effets secondaires tirent un bénéfice même supérieur du traitement est un argument fort pour indiquer que l’effet adénosine participe de manière significative au bénéfice global net du traitement par le ticagrélor.SummaryCangrelor, administered intravenously, was the first reversible inhibitor of P2Y12 receptors. More recently, ticagrelor is the first oral reversible inhibitor of P2Y12 receptors. These drugs act through their extracellular concentration, in contrast to thienopyridines, which act through irreversible binding of their active metabolite to P2Y12 receptors. These drugs also differ in terms of their pharmacokinetics, pharmacodynamics and modes of action (direct vs indirect). Besides inhibition of platelet P2Y12 receptors, ticagrelor also acts on P2Y12 receptors of other cells. These receptors are much less accessible to the high affinity and short plasma survival of the active metabolites of thienopyridines. At the vascular level, inhibition of P2Y12 receptors on smooth muscle cells prevents vasoconstriction induced by adenosine diphosphate. Ticagrelor also inhibits the erythrocyte equilibrative nucleoside transporter (ENT) (which is responsible for the rapid and active incorporation of adenosine into erythrocytes), and therefore leads to extra-cellular adenosine accumulation. Adenosine, a potent cellular mediator responsible for the ‘adenosine effects’of ticagrelor, can reinforce the primary effect of ticagrelor (adenosine has a direct inhibitory effect on platelet activation/aggregation and is not only an inhibitor of the ADP pathway of platelet activation/aggregation). Adenosine exerts multiple vascular effects – vasodilatation and protection against ischaemic – reperfusion lesions (pre-conditioning and post-conditioning effects) – and these effects can explain some of the secondary effects observed during clinical studies in patients receiving ticagrelor (dyspnoea, increase in plasma concentrations of uric acid and creatinine, bradycardia). The observation that patients affected by such side-effects benefit to a greater extent than patients who do not, provides substance to the argument that the adenosine effect of ticagrelor is significantly implicated in the net global benefit of treatment in patients with acute coronary syndromes

Discovery of novel GPVI receptor antagonists by structure-based repurposing.

Inappropriate platelet aggregation creates a cardiovascular risk that is largely managed with thienopyridines and aspirin. Although effective, these drugs carry risks of increased bleeding and drug 'resistance', underpinning a drive for new antiplatelet agents. To discover such drugs, one strategy is to identify a suitable druggable target and then find small molecules that modulate it. A good and unexploited target is the platelet collagen receptor, GPVI, which promotes thrombus formation. To identify inhibitors of GPVI that are safe and bioavailable, we docked a FDA-approved drug library into the GPVI collagen-binding site in silico. We now report that losartan and cinanserin inhibit GPVI-mediated platelet activation in a selective, competitive and dose-dependent manner. This mechanism of action likely underpins the cardioprotective effects of losartan that could not be ascribed to its antihypertensive effects. We have, therefore, identified small molecule inhibitors of GPVI-mediated platelet activation, and also demonstrated the utility of structure-based repurposing