Etude de marqueurs prédictifs mutationnels EGFR/KRAS/BRAF et immunohistochimique P53 chez des patients porteurs d'un adénocarcinome pulmonaire traités par inhibiteurs de tyrosine kinase

Les adénocarcinomes représentent 35% des carcinomes pulmonaires et leur mortalité reste encore élevée de nos jours. Une thérapie ciblant le domaine tyrosine kinase de l'EGFR (TKI) est utilisée pour traiter des patients atteints d'un carcinome à un stade avancé, à la condition que ces tumeurs présentent des mutations activatrices de l'EGFR. En effet des études récentes ont montré que certains marqueurs moléculaires jouent un rôle sur l'efficacité des TKI : alors que des mutations d'EGFR et de TP53 sont des facteurs de sensibilité aux TKI, les mutations de KRAS et BRAF semblent être des facteurs de résistance. Notre étude a pour but d'analyser ces 4 marqueurs moléculaires au sein d'une série rétrospective de patients porteurs d'un adénocarcinome pulmonaire et de les corréler aux données cliniques (épidémiologique, survie) et histologiques. Matériels et Méthodes : 70 patients porteurs d'adénocarcinome pulmonaire (16 pièces opératoires et 54 biopsies) ont été analysés, ainsi que 22 couples primitif/métastases et 7 couples primitif/récidives. 53 patients ont été traités par Erlotinib (Tarceva®). Le génotypage d'EGFR a été réalisé par séquençage des exons 18,19, 20 et 21, ceux de KRAS et BRAF par SNaPshot multiplex sur les codons 12, 13 et 61 pour KRAS et au niveau de l'exon 15 pour BRAF. L'étude de P53 a été effectuée par immunohistochimie sur 27 patients traités par TKI. Résultats : 7,1% de mutations EGFR, 45,7% de mutations KRAS (aucune au niveau du codon 61) et aucune mutation BRAF ont été identifiées. 63% des adénocarcinomes sont P53+. Sur le plan épidémiologique, les mutations KRAS et l'expression de TP53 sont retrouvées plus fréquemment chez les fumeurs, les mutations EGFR semblent survenir plus fréquemment chez la femme. De manière significative, on retrouve une meilleure réponse aux TKI chez les patients mutés EGFR. La survie globale et sans progression des patients traités par TKI, mutés EGFR, tend à être meilleure que celle des patients mutés KRAS. L'étude de P53 n'a pas montré de lien avec la réponse aux TKI. II n'est pas retrouvé de corrélation significative entre le statut mutationnel et le profil histologique. La discordance mutationnelle entre primitif/métastase et primitif/récidive représente 9% des cas pour EGFR et 27% pour KRAS avec pour certaines tumeurs l'existence de mutations différentes entre le site primitif et la métastase. Conclusion : Le génotypage EGFR est aujourd'hui un standard dans la prise en charge des patients porteurs d'un adénocarcinome pulmonaire traités par TKI. La connaissance du statut KRAS et le rôle de TP53 pourraient également aider à mieux sélectionner les patients bons répondeurs. Cette étude permet d'évaluer de nouveaux facteurs prédictifs et de réfléchir aux mécanismes pouvant expliquer la réponse au traitement. La détection des mutations de KRAS (plus fréquentes, techniquement plus faciles à rechercher et mutations le plus souvent exclusives de celles d'EGFR) devrait être aussi réalisée avant d'administrer des TKI. De plus les discordances mutationnelles entre primitif et métastase incitent à multiplier les prélèvements.ROUEN-BU Médecine-Pharmacie (765402102) / SudocSudocFranceF