237. Nowe kompleksowe spojrzenie na wartość prognostyczną receptorów estrogenów (ER), progesteronu (PR) i czynnika wzrostu nabłonków (EGFR) zawartych w tkankach pierwotnego raka piersi

Obecność lub brak ER, PR i EGFR w pierwotnym raku piersi odzwierciedla aktualny stan receptorowy tego nowotworu. Celem naszej pracy było określenie zależności między stanem receptorowym pierwotnych raków piersi a przeżyciem chorych kobiet. Receptory w nowotworze oznaczono metodami radiokompetycyjnymi. Bezobjawowy pooperacyjny okres przeżycia chorych (DFS) i całkowite przeżycie chorych (OS) oceniono wielowariantową analizą proporcjonalnego hazardu wg Cox’a. Analizowano 8 możliwych wariantów jednoczesnej obecności lub braku ER, PR i EGFR w nowotworze oraz wybrane kliniczno-morfologiczne parametry chorych takie jak wiek, wielkość guza i stan węzłów chłonnych. Wykazano, e 4 grupy chorych o następującym stanie receptorowym: ER+PR+EGFR+; ER+PR+EGFR-; ER-PR+EGFR- i ER-PR-EGFR-miały lepsze parametry przeżycia dla DFS i OS. Względne ryzyka nawrotu choroby lub śmierci wymienionych grup chorych mieściły się w granicach 0,45–1,16. Natomiast chore ze stanami receptorowymi: ER+PR-EGFR-, ER-PR-EGFR+ i ER+PR-EGFR+ miały bardziej agresywny przebieg choroby. Względne ryzyka nawrotu choroby lub śmierci mieściły się w granicach 1,46–3,95. Wykazaliśmy, że zarówno DFS jak i OS chorych na raka piersi zależą od określonego stanu receptorowego w pierwotnym guzie. Mniej agresywny przebieg choroby wydaje się być zależny głównie od obecności PR w guzie. Obecność samego EGFR lub jego współistnienie z ER lub wyłączna obecność ER w guzie wiążą się z gorszymi parametrami przeżycia. Średnie względne ryzyka nawrotu choroby mieściły się w przedziale: 2,14–3,31. Natomiast ryzyka śmierci znajdowały się w przedziale: 2,32–3,95. Obecność EGFR w tkance raka piersi nie zawsze jest negatywnym czynnikiem prognostycznym. Łączna obecność EGFR, ER i PR wiązała się z najlepszymi parametrami przeżycia (RR = 0,45 dla DFS i RR = 0,22 dla OS). Ponadto wykazano, że wielkość guza, stan węzłów chłonnych i wiek chorych są niezależnymi wskażnikami prognostycznymi dla DFS i OS chorych

HSV-2 glycoprotein gD targets the CC domain of tetherin and promotes tetherin degradation via lysosomal pathway.

BACKGROUND: HSV-2 is the major cause of genital herpes. We previously demonstrated that the host viral restriction factor tetherin restricts HSV-2 release and is antagonized by several HSV-2 glycoproteins. However, the mechanisms underlying HSV-2 glycoproteins mediated counteraction of tetherin remain unclear. In this study, we investigated whether tetherin restricts the cell-to-cell spread of HSV-2 and the mechanisms underlying HSV-2 gD mediated antagonism of tetherin. METHODS: Infectious center assays were used to test whether tetherin could affect cell-to-cell spread of HSV-2. Coimmunoprecipitation assays were performed to map the tetherin domains required for HSV-2 gD-mediated downregulation. Immunoflurence assays were performed to detect the accumulation of tetherin in lysosomes or proteasomes. All experiments were repeated for at least three times and the data were performed statistical analysis. RESULTS: 1) Tetherin restricts cell-to-cell spread of HSV-2; 2) HSV-2 gD specifically interacts with the CC domain of tetherin; 3) HSV-2 gD promotes tetherin to the lysosomal degradation pathway. CONCLUSIONS: Tetherin not only restricts HSV-2 release but also its cell-to-cell spread. In turn, HSV-2 gD targets the CC domain of tetherin and promotes its degradation in the lysosome. Findings in this study have increased our understanding of tetherin restriction and viral countermeasures

Polarity Changes in the Transmembrane Domain Core of HIV-1 Vpu Inhibits Its Anti-Tetherin Activity

Tetherin (BST-2/CD317) is an interferon-inducible antiviral protein that restricts the release of enveloped viruses from infected cells. The HIV-1 accessory protein Vpu can efficiently antagonize this restriction. In this study, we analyzed mutations of the transmembrane (TM) domain of Vpu, including deletions and substitutions, to delineate amino acids important for HIV-1 viral particle release and in interactions with tetherin. The mutants had similar subcellular localization patterns with that of wild-type Vpu and were functional with respect to CD4 downregulation. We showed that the hydrophobic binding surface for tetherin lies in the core of the Vpu TM domain. Three consecutive hydrophobic isoleucine residues in the middle region of the Vpu TM domain, I15, I16 and I17, were important for stabilizing the tetherin binding interface and determining its sensitivity to tetherin. Changing the polarity of the amino acids at these positions resulted in severe impairment of Vpu-induced tetherin targeting and antagonism. Taken together, these data reveal a model of specific hydrophobic interactions between Vpu and tetherin, which can be potentially targeted in the development of novel anti-HIV-1 drugs

The Frequency of Selected Polymorphic Variants of the RET Gene in Patients with Medullary Thyroid Carcinoma and in the General Population of Central Poland.

The object of this work was to compare the frequency of three polymorphic changes in the RET proto-oncogene: L769L, S836S, and S904S in patients with medullary thyroid carcinoma (MTC; n = 246) and in the general population (n = 420 for single-nucleotide polymorphism [SNP] L769L and S904S; n = 411 for SNP 836). We tried to investigate how the harbored SNPs affect the age at onset of sporadic medullary thyroid carcinoma (sMTC) and MTC in carriers of known pathogenic mutations at codons 634 and 791 of the RET gene. A statistically significant difference was found in the frequency of the heterozygous change L769L in patients with sMTC (48.3%) and in unaffected individuals (39.5%). The presence of the polymorphic change L769L in the RET gene predisposes to the development of sMTC and also lowers the age of onset of MTC in carriers of the homozygous polymorphic variant L769L. The presence of this polymorphic change in MTC patients carrying, at the same time, the RET codon 634 mutation lowers the age of onset of MTC in this group