Immunological consequences of cutaneous Toll-like receptor 2 signaling

Unsere Haut ist ständig Bakterien und Antigenen der Umwelt ausgesetzt. Deswegen hat das Immunsystem der Haut die Aufgabe, nicht nur die Fremdsubstanzen zu erkennen, sondern auch die darauf entsprechenden Immunantworten zu generieren und deren Verlauf zu steuern. Vor allem ist die Haut mit Gram positiven Bakterien und somit mit TLR2-Liganden im ständigen Kontakt. Wir fanden unterschiedliche und zum Teil gegensätzliche Auswirkungen der kutanen TLR2-Aktivierung auf das Immunsystem. In der frühen Th2-dominierenden Phase der atopischen Dermatitis (AD) führten TLR2-Liganden zu einer Verschlechterung und Chronifizierung der Hautentzündung. Die wurde durch die Hemmung der IL-10-Produktion in den APCs durch IL-4 bewerkstelligt. Eine weitere Arbeit mit den Lysaten von nicht-pathogenen Vitreoscilla filiformis zeigte dagegen, dass die Aktivierung von TLR2 zu einer Hemmung der kutanen Entzündung und somit zu einer Besserung der AD führte. Der hierfür zugrundeliegende Mechanismus war die Induktion von IL-10 und IL-10-produzierenden regulatorischen T-Zellen. Funktionale Analysen von TLR2-Liganden ergaben, dass eine kutane Applikation von TLR2/6- und nicht TLR2/1-Liganden in einer systemischen Immunsuppression der T-Zell-Antworten resultierte. Wir identifizierten weiter, dass Gr1+CD11b+ myeloide Suppressorzellen (MDSCs) diese Wirkung vermittelten. Untersuchungen bei AD Patienten zeigten einen höheren Level an MDSCs im Blut im Vergleich zu Kontrollgruppen. Interessanterweise war die Präsenz der TLR2 Rezeptoren auf den Hautzellen und nicht auf den hämatopoetischen Zellen notwendig und ausreichend für die MDSC-Induktion. Darüber hinaus identifizierten wir kutanes IL-6 als das Schlüsselzytokin für die MDSC-vermittelte Immunsuppression. Auf der Suche nach dem Mechanismus der IL-4-Therapie in Psoriasis fanden wir, dass IL-4 überwiegend die IL-23/Th17-Achse in dieser Erkrankung hemmt. Diese Ergebnisse zeigen, wie ein komplexes immunologisches Netzwerk, wie es in der Haut vorherrscht, durch teilweise überlappende Signale so eingestellt und verändert werden kann, dass es zu völlig unterschiedlichen Immunantworten kommt. Um das finale Ergebnis der Immunantwort zu verstehen, müssen nicht nur einzelnen Signalwege, sondern deren Interaktion betrachtet werden. Diese Betrachtungsweise hilft bei dem Verständnis der Pathogenese der immunologischen Erkrankung sowie bei der Entwicklung therapeutischer Ansätze

Nonpathogenic bacteria alleviating atopic dermatitis inflammation induce IL-10-producing dendritic cells and regulatory Tr1 cells

The beneficial effects of nonpathogenic bacteria are increasingly being recognized. We reported in a placebo-controlled study with atopic dermatitis (AD) patients that cutaneous exposure to lysates of nonpathogenic bacteria alleviates skin inflammation. To now unravel underlying mechanisms, immune consequences of sensing nonpathogenic bacterium Vitreoscilla filiformis lysate (Vf) were characterized analyzing (1) differentiation of dendritic cells (DCs) and, consecutively, (2) effector functions of DCs and T helper (Th) cells in vitro and in a murine model of AD in NC/Nga mice in vivo. Topical treatment with Vf significantly reduced AD-like inflammation in NC/Nga mice. Importantly, cutaneous exposure to Vf in combination with the allergen FITC significantly also reduced subsequent allergen-induced dermatitis indicating active immune modulation. Indeed, innate sensing of Vf predominantly induced IL-10-producing DCs, which was dependent on Toll-like receptor 2 (TLR2) activation. Vf-induced IL-10+ DCs primed naive CD4+ T helper cells to become regulatory IFN-γ(low) IL-10(high) Tr1 (type 1 regulatory T) cells. These IL-10(high) Tr1 cells were also induced by Vf in vivo and strongly suppressed T effector cells and inflammation. In conclusion, we show that innate sensing of nonpathogenic bacteria by TLR2 induces tolerogenic DCs and regulatory Tr1 cells suppressing T effector cells and cutaneous inflammation. These findings indicate a promising therapeutic strategy for inflammatory skin diseases like AD

Inflammatory Cues Direct Skin-Resident Type 1 Innate Lymphoid Cells to Adopt a Psoriasis-Promoting Identity

Innate lymphoid cells (ILCs) are gatekeepers in barrier organs, where they maintain tissue integrity and contribute to host defense as well as tissue repair. Inappropriate activation of ILCs, however, can lead to immunopathology with detrimental results. In this study, we focused on type 1 ILCs (ILC1s), which under inflammatory conditions constitute a poorly defined population with ambiguous functions. To delineate the properties of ILC1s in skin pathology, we used the well-established mouse model of imiquimod-induced psoriasis. Although ILC1s represented a minority among cutaneous lymphocytes in vehicle-treated controls, they rapidly expanded during early psoriasis and ultimately increased by >20-fold. This rapid increase was verified using two additional psoriasis models. Inflammatory ILC1s from imiquimod-treated skin were defined as CD44+, CXCR6+, and CD11b+ and substantially contributed to TNF-α and GM-CSF production, rendering them a potential candidate to shape the inflammatory infiltrate. In accordance with the psoriasis-specific microenvironment, skin ILC1s upregulated the IL-23 receptor whereas expression of the IL-12Rβ2 subunit was diminished. As a consequence, neutralization of IL-12 only had a minor impact, whereas blocking IL-23 reduced both ILC1 abundance and disease severity. Together, our findings identify skin ILC1s as a likely player in early psoriasis and a prospective target for therapeutic approaches

Cutaneous Innate Immune Sensing of Toll-like Receptor 2-6 Ligands Suppresses T Cell Immunity by Inducing Myeloid-Derived Suppressor Cells

SummarySkin is constantly exposed to bacteria and antigens, and cutaneous innate immune sensing orchestrates adaptive immune responses. In its absence, skin pathogens can expand, entering deeper tissues and leading to life-threatening infectious diseases. To characterize skin-driven immunity better, we applied living bacteria, defined lipopeptides, and antigens cutaneously. We found suppression of immune responses due to cutaneous infection with Gram-positive S. aureus, which was based on bacterial lipopeptides. Skin exposure to Toll-like receptor (TLR)2-6-binding lipopeptides, but not TLR2-1-binding lipopeptides, potently suppressed immune responses through induction of Gr1+CD11b+ myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Investigating human atopic dermatitis, in which Gram-positive bacteria accumulate, we detected high MDSC amounts in blood and skin. TLR2 activation in skin resident cells triggered interleukin-6 (IL-6), which induced suppressive MDSCs, which are then recruited to the skin suppressing T cell-mediated recall responses such as dermatitis. Thus, cutaneous bacteria can negatively regulate skin-driven immune responses by inducing MDSCs via TLR2-6 activation