Sistemas combinados de ácido hialurónico y polímeros acrílicos como biomateriales para ingeniería tisular

Hyaluronic acid, HA, and poly (ethyl acrylate), PEA, are two polymers widely used in biomedical applications, especially in tissue engineering, because of their excellent biocompatible and bioactive properties. HA is a highly hydrophilic biopolymer and the PEA, on the other hand, is hydrophobic. In addition, each one of them has certain shortcomings that limit the potential of its application, so that being able to combine them in a viable way in one biomaterial is of great interest and in turn is a very promising and attractive challenge for the development of new biomaterials. In this thesis, several HA-PEA combined systems are developed, making the two phases compatible in non-crosslinked state, using formic acid, FA, as a common solvent for the two polymers. The effect of formic acid on the materials is previously evaluated, ruling out chemical modification, degradation or generation of cytotoxicity. The combined systems have been developed with different geometries and architectures, in the form of two-dimensional films or blends, spun membranes and three-dimensional porous scaffolds, using solvent casting, electrospinning and freeze-extraction techniques. The physicochemical properties reveal a certain mutual reinforcement produced by both phases, and the biological characterization highlights the potential of the system as biomaterial. Additionally, other systems are made by copolymerizing PEA with ethyl 2-carboxy acrylate, CEA, in either cross-linked or non-crosslinked state. As they are new products, we proceed to their complete physico-chemical and biological characterization, confirming their aptitude as biomaterials. Also studied is the the possibility of combining these copolymers with hyaluronic acid to obtain materials with better properties than those already achieved in the HA-PEA systems.El ácido hialurónico, HA, y el poli(acrilato de etilo), PEA, son dos polímeros ampliamente utilizados en aplicaciones biomédicas, especialmente en la ingeniería tisular, debido a sus excelentes propiedades biocompatibles y bioactivas. El HA es un biopolímero altamente hidrofílico y el PEA, por lo contrario, es hidrofóbico. Además, cada uno por separado tiene ciertas deficiencias que limitan la potencial de su aplicación, por lo que el poder combinarlos de forma viable en un biomaterial resulta de gran interés y a su vez es un reto muy prometedor y atractivo para el desarrollo de nuevos biomateriales. En esta tesis se desarrollan varios sistemas combinados HA-PEA consiguiendo compatibilizar las dos fases en estado no entrecruzado, empleando el ácido fórmico, FA, como un solvente común para los dos polímeros. Se evalúa previamente el efecto que tiene el ácido fórmico sobre los materiales, descartando modificación química, degradación o generación de citotoxicidad. Los sistemas combinados han sido desarrollados con diferentes geometrías y arquitecturas, en forma de films bidimensionales o mezclas (blends), membranas hiladas y scaffolds porosos tridimensionales, utilizando las técnicas de evaporación de solvente (solvent casting), electrospinning y freeze-extraction. Las propiedades físico-químicas revelan un cierto refuerzo mutuo producido por ambas fases, y la caracterización biológica destaca el potencial del sistema como biomaterial. Adicionalmente, se elaboran otros sistemas copolimerizando PEA con 2-carboxi acrilato de etilo, CEA, en estado tanto entrecruzado como no entrecruzado. Como se trata de productos novedosos, se procede a su caracterización completa físico-química y biológica, confirmando su aptitud como biomateriales. Asimismo, se estudia la posibilidad de producción a base de ellos de sistemas combinados con el ácido hialurónico que poseerían las propiedades mejores que las ya conseguidas en los sistemas HA-PEA.L'àcid hialurònic, HA, i el poliacrilat d'etil, PEA, són dos polímers amplament utilitzats en aplicacions biomèdiques, especialment en l'enginyeria tissular, per les seues excel·lents propietats biocompatibles i bioactives. L'HA és un biopolímer altament hidrofílic i el PEA, pel contrari, és hidrofòbic. A més, cada un per separat té certes deficiències que limiten el potencial de la seva aplicació, de manera que poder combinar-los de manera viable en un biomaterial resulta de gran interés i és un repte molt prometedor i atractiu per al desenvolupament de nous biomaterials. En aquesta tesi es desenvolupen diversos sistemes combinats HA-PEA aconseguint compatibilitzar les dues fases en estat no entrecreuat, emprant l'àcid fòrmic, FA, com un solvent comú per als dos polímers. S'avalua prèviament l'efecte que té l'àcid fòrmic sobre els materials, descartant modificació química, degradació o generació de citotoxicitat. Els sistemes combinats han estat desenvolupats amb diferents geometries i arquitectures, en forma de films bidimensionals o barreges (blends), membranes filades i scaffolds porosos tridimensionals, utilitzant les tècniques d'evaporació de solvent (solvent casting), electrospinning i freeze-extraction. Les propietats fisicoquímiques revelen un cert reforç mutu produït per les dues fases, i la caracterització biològica destaca el potencial del sistema com a biomaterial. Addicionalment, s'han elaborat altres sistemes copolimeritzant PEA amb 2-carboxi acrilat d'etil, CEA, en estat tant entrecreuat com no entrecreuat. Com es tracta de productes nous, es procedeix a la seua caracterització completa fisicoquímica i biològica, confirmant la seva aptitud com a biomaterials. Així mateix, s'estudia la possibilitat de producció amb d'ells de sistemes combinats amb l'àcid hialurònic, que posseirien millors propietats que les ja aconseguides en els sistemes HA-PEA.Ivashchenko, S. (2017). Sistemas combinados de ácido hialurónico y polímeros acrílicos como biomateriales para ingeniería tisular [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/90649TESI

Efecto de los nanotubos de carbono sobre las transiciones de fase y el comportamiento termomecánico de nanocomposites con matriz basada en redes de copolímero de policaprolactona

Debido a su destacada morfología y propiedades físicas, los nanotubos de carbono (en adelante CNTs) se han convertido en uno de los agentes más potentes empleados en los campos de materiales avanzados, nanotecnología y biomateriales [1]. En los nanocomposites, la inclusión de CNTs suele reforzar las propiedades eléctricas, mecánicas, reológicas y térmicas de la matriz polimérica, en función de su concentración e interacción con ella [2]. En este trabajo se estudia nuevos nanocomposites, con bajo y medio contenido de CNTs (0,1-1wt.%), en los cuales la matriz es una red de copolímero de un macrómero [3] derivado de ε-caprolactona (mCL) y de un monómero hidrófilo, acrilato de hidroxietilo (HEA). El copolímero puro, P(mCL-co-HEA), es un material bifásico semicristalino, con una temperatura de transición vítrea de la fase amorfa alrededor de -60ºC, y una temperatura de fusión de la fase cristalina alrededor de 40ºC. Los termogramas de la calorimetría diferencial de barrido revelan bien el proceso de cristalización al descender la temperatura desde temperaturas elevadas; al incrementar la temperatura desde valores bajos se observa en primer lugar el proceso de la transición vítrea, que es seguido por una segunda cristalización y, finalmente, por la definitiva fusión de la fase cristalina. Ello hace que este material posea una multiplicidad de transiciones térmicas, que se reflejan en su comportamiento termomecánico. Los termogramas dinámico-mecánicos muestran, tras la caída parcial del módulo correspondiente a la relajación asociada a la transición vítrea de la fase amorfa, un incremento subsiguiente del módulo, que corresponde al proceso de cristalización secundario al calentar, y la caída final de módulo correspondiente a la fusión de la fase cristalina. Este comportamiento complejo es alterado significativamente por la presencia de menor (0,1-0,25wt.%) o mayor (0,5-1wt.%) cantidad de CNTs, en función de la efectividad de su dispersión en la matriz orgánica. Se plantea finalmente un modelo que extrae las funciones calóricas y mecánicas que caracterizan las fases del sistema a partir de los resultados experimentales de la calorimetría y los barridos dinámico-mecánicos, permitiendo una explicación del curso complejo de las transiciones térmicas de este sistema

Bioactive organic inorganic poly(CLMA-co-HEA)/silica nanocomposites

[EN] A series of novel poly(CLMA-co-HEA)/silica nanocomposites is synthesized from caprolactone 2-(methacryloyloxy)ethyl ester (CLMA) and 2-hydroxyethyl acrylate (HEA) as organic comonomers and the simultaneous sol-gel polymerization of tetraethyloxysilane (TEOS) as silica precursor, in different mass ratios up to a 30 wt% of silica. The nanocomposites are characterized as to their mechanical and thermal properties, water sorption, bioactivity and biocompatibility, reflecting the effect on the organic matrix provided by the silica network formation. The nanocomposites nucleate the growth of hydroxyapatite (HAp) on their surfaces when immersed in the simulated body fluid of the composition used in this work. Proliferation of the MC3T3 osteoblast-like cells on the materials was assessed with the MTS assay showing their biocompatibility. Immunocytochemistry reveals osteocalcin and type I collagen production, indicating that osteoblast differentiation was promoted by the materials, and calcium deposition was confirmed by von Kossa staining. The results indicate that these poly(CLMA-co-HEA)/silica nanocomposites could be a promising biomaterial for bone tissue engineering.The authors acknowledge the financial support from the Spanish Ministry of Science and Innovation through projects DPI2010-20399-c04-03 and MAT2011-28791-C03-02. AJCF acknowledges support through Torres Quevedo grant PTQ08-02-06321. GGF and MMP acknowledge support of CIBER-BBN initiative, financed by Instituto de Salud Carlos III (Spain) with the assistance of the European Regional Development Fund.Ivashchenko, S.; Escobar Ivirico, JL.; García Cruz, DM.; Campillo Fernández, AJ.; Gallego Ferrer, G.; Monleón Pradas, M. (2015). Bioactive organic inorganic poly(CLMA-co-HEA)/silica nanocomposites. Journal of Biomaterials Applications. 29(8):1096-1108. https://doi.org/10.1177/0885328214554816S10961108298Ivirico, J. L. E., Martínez, E. C., Sánchez, M. S., Criado, I. M., Ribelles, J. L. G., & Pradas, M. M. (2007). Structure and properties of methacrylate-endcapped caprolactone networks with modulated water uptake for biomedical applications. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 83B(1), 266-275. doi:10.1002/jbm.b.30792Ivirico, J. L. E., Salmerón-Sánchez, M., Ribelles, J. L. G., Pradas, M. M., Soria, J. M., Gomes, M. E., … Mano, J. F. (2009). Proliferation and differentiation of goat bone marrow stromal cells in 3D scaffolds with tunable hydrophilicity. Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 91B(1), 277-286. doi:10.1002/jbm.b.31400Escobar Ivirico, J. L., Salmerón Sánchez, M., Sabater i Serra, R., Meseguer Dueñas, J. M., Gómez Ribelles, J. L., & Monleón Pradas, M. (2006). Structure and Properties of Poly(ɛ-caprolactone) Networks with Modulated Water Uptake. Macromolecular Chemistry and Physics, 207(23), 2195-2205. doi:10.1002/macp.200600399Boxberg, Y., Schnabelrauch, M., Vogt, S., Sánchez, M. S., Ferrer, G. G., Pradas, M. M., & Antón, J. S. (2006). Effect of hydrophilicity on the properties of a degradable polylactide. Journal of Polymer Science Part B: Polymer Physics, 44(4), 656-664. doi:10.1002/polb.20723Salgado, A. J., Coutinho, O. P., & Reis, R. L. (2004). Bone Tissue Engineering: State of the Art and Future Trends. Macromolecular Bioscience, 4(8), 743-765. doi:10.1002/mabi.200400026Sprio, S., Ruffini, A., Valentini, F., D’Alessandro, T., Sandri, M., Panseri, S., & Tampieri, A. (2011). Biomimesis and biomorphic transformations: New concepts applied to bone regeneration. Journal of Biotechnology, 156(4), 347-355. doi:10.1016/j.jbiotec.2011.07.034Barone, D. T.-J., Raquez, J.-M., & Dubois, P. (2011). 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Electric Field Bridging-Effect in Electrified Microfibrils’ Scaffolds

Introduction: The use of biocompatible scaffolds combined with the implantation of neural stem cells, is increasingly being investigated to promote the regeneration of damaged neural tissue, for instance, after a Spinal Cord Injury (SCI). In particular, aligned Polylactic Acid (PLA) microfibrils’ scaffolds are capable of supporting cells, promoting their survival and guiding their differentiation in neural lineage to repair the lesion. Despite its biocompatible nature, PLA is an electrically insulating material and thus it could be detrimental for increasingly common scaffolds’ electric functionalization, aimed at accelerating the cellular processes. In this context, the European RISEUP project aims to combine high intense microseconds pulses and DC stimulation with neurogenesis, supported by a PLA microfibrils’ scaffold. Methods: In this paper a numerical study on the effect of microfibrils’ scaffolds on the E-field distribution, in planar interdigitated electrodes, is presented. Realistic microfibrils’ 3D CAD models have been built to carry out a numerical dosimetry study, through Comsol Multiphysics software. Results: Under a voltage of 10 V, microfibrils redistribute the E-field values focalizing the field streamlines in the spaces between the fibers, allowing the field to pass and reach maximum values up to 100 kV/m and values comparable with the bare electrodes’ device (without fibers). Discussion: Globally the median E-field inside the scaffolded electrodes is the 90% of the nominal field, allowing an adequate cells’ exposure

Viabilidad de sistemas nanohíbridos, a base de policaprolactona reforzada con nanotubos de carbono, para regeneración ósea

La ingeniería tisular tiene por objetivo regenerar y reparar los órganos y tejidos utilizando los principios de la ingeniería de materiales y de la biología celular y molecular, siendo la medicina regenerativa su campo de aplicación principal. En el caso de la regeneración ósea, su herramienta principal son los biomateriales de origen tanto natural como sintético, que sirven como soporte y en combinación con células capaces de proliferar y diferenciarse en tejido óseo, factores de diferenciación, nutrientes etc.. El objetivo del presente trabajo ha sido desarrollar un sustituto óseo a partir de un material polimérico nanohíbrido que consista de una fase orgánica basada en macrómero de ¿-caprolactona (mCL) y una fase inorgánica de nanotubos de carbono (CNTs). Con objeto de incrementar la hidrofilicidad del sistema (que pueda ayudar en la difusión de agua y nutrientes, etc.), el macrómero elegido fue copolimerizado, en relación másica 90:10, con acrilato de 2-hidroxietilo (HEA). Una fase inorgánica de nanotubos de carbono de diferentes concentraciones: 0.1%, 0.25%, 0.5%, 0.75% y 1% fue empleada para reforzar el material polimérico destinado para regeneración ósea. Las propiedades físico-químicas y mecánicas de los materiales sintetizados fueron caracterizadas mediante técnicas como calorimetría diferencial de barrido (DSC), ensayo dinámico-mecánico (DMA), análisis termogravimétrico (TGA), etc. La bioactividad de los materiales ha sido evaluada por inmersión de éstos en fluido corporal simulado (SBF) durante distintos tiempos (7, 14 y 21 días). La biocompatibilidad de los materiales ha sido estudiada mediante un ensayo de citotoxicidad con la línea L929 de fibroblastos de ratón, según la norma UNE-EN ISO10993-5:1999 y un cultivo de pro-osteoblastos de la línea MC3T3-E1 de ratón, evaluando la respuesta celular (adhesión, proliferación y morfología) en función de las distintas concentraciones de nanotubos en cada material.Ivashchenko, S. (2011). Viabilidad de sistemas nanohíbridos, a base de policaprolactona reforzada con nanotubos de carbono, para regeneración ósea. http://hdl.handle.net/10251/16241Archivo delegad

Polylactic Acid Nanofiber Membranes Grafted with Carbon Nanotubes with Enhanced Mechanical and Electrical Properties

[EN] Electroconductive materials based on poly(lactic acid) (PLA) electrospinning membranes grafted with carbon nanotubes (CNTs) functionalized with the carboxylic group R-COOH have been obtained. PLA electrospun membranes were modified with sulfuric acid (H2SO4) to oxidize its surface to subsequently graft the CNTs, the treatment time and drying of the membranes before grafting with CNTs being critical, influencing the final properties of the materials. SEM images showed that CNTs presented a uniform distribution on the surface of the PLA nanofibers, while FTIR spectra of PLA-CNTs materials revealed characteristic hydroxyl groups, as evidenced by absorption peaks of CNTs. Thanks to the grafting with CNTs, the resulting PLA-CNTs membranes present an improvement of the mechanical and conductive properties when compared with PLA membranes. On the one hand, grafting with CNTs causes the nanofibers to have greater rigidity, so they are more manipulable and can more easily preserve their conformation when stress is exerted. On the other hand, grafting with CNTs allows elimination of the insulating barrier of the PLA, reducing the resistivity and providing high electrical conductivity to the PLA-CNTs membranes. The incorporation of CNTs into PLA electrospun membranes is expected to offer greater functionalities to electrospun composite nanofibers for medical and industrial applications.The authors acknowledge financing from H2020-FETOPEN2018-2019-2020-01 project RISEUP 964562 and from grant PID2021-126612OB-I00 funded by MCIN/AEI/10.13039/501100011033 and by ERDF A way of making Europe. A.G.-B. acknowledges financing from Vicerrectorado de Investigacion¿ de la Universitat Politenica ¿ de Valencia ¿ (PAID-11-22). F.G.R. and M.M.P. acknowledge financing from Vicerrectorado de Investigacion¿ de la Universitat Politecnica ¿ de Valencia ¿ (PAID10-22). The authors acknowledge the Electron Microscopy Service at the UPV, where the FESEM images were obtained. The authors also acknowledge the help of Leandro Lecca Villacorta in manufacturing of the materials.Gisbert-Roca, F.; Martínez-Ramos, C.; Ivashchenko, S.; Garcia-Bernabe, A.; Compañ Moreno, V.; Monleón Pradas, M. (2023). Polylactic Acid Nanofiber Membranes Grafted with Carbon Nanotubes with Enhanced Mechanical and Electrical Properties. ACS Applied Polymer Materials. 5(8):6081-6094. https://doi.org/10.1021/acsapm.3c00776608160945

Synthesis, X-Ray Crystal Structure, Hirshfeld Surface Analysis, and Molecular Docking Study of Novel Hepatitis B (HBV) Inhibitor: 8-Fluoro-5-(4-fluorobenzyl)-3-(2-methoxybenzyl)-3,5-dihydro-4H-pyrimido[5,4-b]indol-4-one

A method for the synthesis of 8-fluoro-5-(4-fluorobenzyl)-3-(2-methoxybenzyl)-3,5-dihydro-4H-pyrimido[5,4-b]indol-4-one has been developed and the electronic and spatial structure of a new biologically active molecule has been studied both theoretically and experimentally. The title compound was crystallized from acetonitrile and the single-crystal X-ray analysis has revealed that it exists in a monoclinic P21/n space group, with one molecule in the asymmetric part of the unit cell, a = 16.366(3) Å, b = 6.0295(14) Å, c = 21.358(4) Å, β = 105.21(2)°, V = 2033.7(7) Å3 and Z = 4. Hirshfeld surface analysis was used to study intermolecular interactions in the crystal. Molecular docking studies have evaluated the investigated compound as a new inhibitor of hepatitis B. Testing for anti-hepatitis B virus activity has shown that this substance has in vitro nanomolar inhibitory activity against Hepatitis B virus (HBV)