The BDNF Loop 4 Dipeptide Mimetic Bis(<em>N</em>-monosuccinyl-L-seryl-L-lysine)hexamethylenediamide Is Active in a Depression Model in Mice after Acute Oral Administration

Low-molecular mimetic BDNF GSB-106, which is a substituted dimeric dipeptide, bis(N-monosuccinyl-L-seryl-L-lysine) hexamethylenediamide, was designed and synthesized in the V. V. Zakusov Research Institute of Pharmacology. The dipeptide activates TrkB, PI3K/AKT, and MAPK/ ERK. GSB-106 is being developed as a potential antidepressant. Its antidepressant activity was detected in a number of rodent tests (0.1–1.0 mg/kg, ip; 0.5–5.0 mg/kg, po). In the present study, GSB-106 was shown to completely eliminate the manifestation of anhedonia in the sucrose preference test and to increase disturbed hippocampal synaptogenesis at acute oral administration (0.1 mg/kg) after 10-day social defeat stress in C57Bl/6 mice

Glyproline Pro-Ampakine with Neuroprotective Activity

Previously it was shown that neuropeptide cyclo-L-prolylglycine (CPG) is a positive modulator of AMPA receptors, which increases BDNF level in neuronal cell cultures. The spectrum of CPG’s pharmacological effects corresponds to that of BDNF. Dipeptide N-phenylacetyl-glycyl-L-proline ethyl ester (GZK-111) was designed and synthesized as a linear analog of CPG. The aim of the present work was to reveal the pharmacological profile of GZK-111. Dipeptide GZK-111 was shown to metabolize into CPG in vitro and increased cell survival by 28% at concentrations of 10-7–10-6 M in a Parkinson’s disease cell model. In a model of cerebral ischemia, GZK-111, at a dose of 0.5 mg/kg, i.p., was found to have neuroprotective effects, reducing the cerebral infarct volume by 1.6 times. Similar to CPG, GZK-111, at the range 0.1–1.0 mg/kg, i.p., possessed a stereospecific antiamnesic activity. A significant anxiolytic effect was observed at a dose of 1.5 mg/kg. GZK-111, at the range 0.5–4.0 mg/kg, i.p., demonstrated analgesic activity. GZK-111, at a dose of 10 mg/kg/7 days, i.p., possessed antidepressant-like activity. So, the neuroprotective, nootropic, antihypoxic, anxiolytic, antidepressant-like, and analgesic effects of GZK-111 were revealed. Thus, GZK-111 can be considered as a pharmacologically active pro-ampakine with a BDNF-ergic mechanism of action

Метаболит афобазола М-11 ингибирует хинон-редуктазу-2

Resume. Objective. Inhibition of quinone reductase 2 (NQO2) is a perspective target to achieve neuroprotective effect. Anxiolytic drug afobazole (5-Ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole dihidrochloride) and its main metabolite M-11 (2-[2-(3-oxomorpholin-4-il)-ethylthio]-5-ethoxybenzimidazole hydrochloride) can interact with melatonin dependent regulatory site of NQO2. Previously we have figured that afobazole inhibits NQO2. However, the role of interaction between M-11 and NQO2 is unclear. Aim. To study the effect of M-11 on activity of NQO2. Methods. The influence of M-11 on activity of human recombinant NQO2 (hNQO2) was measured utilizing fluorescent spectroscopy. Results. M-11 inhibits hNQO2 in concentrations of 0.5 and 1.0 mM, decreasing enzymatic reaction velocity on 12 and 24 % respectively. In same concentrations, M-11 is inferior to afobazole. Conclusion. Compound M-11 inhibits NQO2 and can be used to study pharmacological effects of afobazole caused by interaction with regulatory site of enzyme.Актуальность. Ингибирование хинон-редуктазы-2 (NQO2) является перспективным для достижения нейропротекторного действия. Анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид) и его метаболит М-11 (2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)-этилтио]-5-этоксибензимидазола гидрохлорид) взаимодействуют с регуляторным мелатонин-зависимым сайтом NQO2. Ранее нами показано, что афобазол ингибирует фермент. Влияние М-11 на NQO2 не изучено. Цель. Изучить действие метаболита афобазола М-11 на активность NQO2. Методы. Влияние М-11 на активность человеческого рекомбинантного фермента хинон-редуктаза-2 (hNQO2) исследовали методом флуоресцентной спектроскопии. Результаты. Установлено, что М-11 ингибирует hNQO2 в концентрациях 0,5 и 1,0 мМ, снижая скорость реакции на 12 и 24 % соответственно. В этих же концентрациях соединение М-11 уступает действию афобазола. Заключение. Соединение М-11 ингибирует NQO2 и может использоваться для изучения фармакологических эффектов афобазола, обусловленных взаимодействием с регуляторным сайтом фермента

Димерные дипептидные миметики 3-й и 4-й петель фактора роста нервов активны на модели ишемического инсульта

Pharmacological activity of dimeric dipeptide mimetics of the nerve growth factor loops 3 and 4, correspondingly GTS-115 and GK-2, was studied in a model of ischemic stroke, induced by transient middle cerebral artery occlusion in rats. The both compounds, at i.p. subchronic administration (0,5-1 mg/kg/day, 7 days, beginning at 4 hours after surgery), significantly reduced cerebral infarct volume as was estimated by morphometry of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride (TTC) -stained brain slices: GTS-115 by 25% and GK-2 by 35%. Mimetic of NGF loop 4 (GK-2), which is the most active compound, was selected for further development as a potential therapeutic agent.Изучена фармакологическая активность димерных дипептидных миметиков 3-й и 4-й петель фактора роста нервов, соответственно ГТС-115 и ГК-2, на модели ишемического инсульта, вызванного транзиторной окклюзией средней мозговой артерии у крыс. Оба соединения при в/б субхроническом введении (0,5-1 мг/кг/сутки, 7 суток, начало введения через 4 ч после операции) статистически достоверно снижали объём инфаркта мозга, по данным морфометрии срезов мозга, окрашенных трифенилтетразолий-2,3,5 хлоридом (ТТХ): ГТС-115 на 25% и ГК-2 - на 35%. Миметик 4-й петли NGF ГК-2, как наиболее активное соединение, был отобран для дальнейшей разработки в качестве потенциального лекарственного средства

Афобазол предотвращает нарушения двигательной активности мышей при моделировании болезни паркинсона 6-гидроксидофамином

Resume. Objective. Current insufficiency in treatment of Parkinson’s disease determines the search for new pharmacological targets to achieve neuroprotection and reduce the severity of motor impairment. It is known that ligand activation of chaperone sigma-1 (SigmaR1) and inhibition of quinone reductase 2 (NQO2) cause cytoprotection. Anxiolytic drug afobazole (5-Ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole dihidrochloride) interacts with SigmaR1 and regulatory site of NQO2, inhibiting it. In vivo and in vitro experiments have demonstrated neuroprotective effect of afobazole. However, the effect of afobazole on motor deficit and motion coordination in model of Parkinson’s disease was not studied. Aim. To study the influence of afobazole on latency to fall in rotarod test in mice with induced 6-hydroxydopamine (6-OHDA) Parkinsonism. Methods. Male CD-1 (ICR) mice were tested at accelerated and constant speed rotarod. Afobazole was administered during 14 days (2.5 mg/kg, ip) at course start 30 minutes after unilateral intrastriatal injection of 5 |xg 6-OHDA. Results. Chronic administration of afobazole (2.5 mg/kg) to hemiparkinsonian mice increases their latency to fall 3.9 fold contrary to placebo treated mice in constant speed rotarod. Afobazole negates 6-OHDA in accelerating rotarod increasing latency to fall 1.6 fold as compared to placebo group. Conclusion. Afobazole prevents motor function impairment in hemiparkinsonian mice with 6-OHDA lesion in rotarod test. Observed effect of afobazole can be a result of it neuroprotective properties derived from SigmaR1 and NQO2 interaction.Актуальность. Недостаточная эффективность терапии болезни Паркинсона обусловливает поиск новых фармакологических мишеней для достижения нейропротекторного действия и уменьшения выраженности моторных нарушений. Известно, что лигандная активация шаперона sigma-1 (SigmaR1) и ингибирование хинон-редуктазы-2 (NQO2) оказывают защитное влияние на клетки. Анксиолитик афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид) взаимодействует с SigmaR1 и регуляторным сайтом NQO2, ингибируя фермент. Афобазол обладает нейропротекторной активностью в экспериментах in vitro и in vivo, однако комплексного изучения влияния препарата на координацию движений и уровень моторного дефицита при моделировании болезни Паркинсона не проводилось. Цель. Изучить влияние афобазола на время удерживания мышей в тесте «вращающийся стержень» при моделировании болезни Паркинсона введением 6 гидроксидофамина (6-OHDA). Методы. Исследовали поведение мышей самцов CD-1 (ICR) в тесте «вращающийся стержень» при постоянной и возрастающей скоростях вращения. Афобазол вводили в дозе 2,5 мг/кг в/б в течение 14 суток с началом курса через 30 мин после унилатерального интрастриатного введения 5 мкг 6-OHDA. Результаты. Хроническое введение афобазола увеличивает время удерживания опытных животных в 3,9 раза при тестировании на стержне с постоянной скоростью вращения по сравнению с группой плацебо. Афобазол нивелирует действие 6-OHDA при тестировании на стержне с возрастающей скоростью вращения, увеличивая время удерживания опытных животных в 1,6 раза по сравнению с группой плацебо. Заключение. Афобазол предотвращает нарушения поведения мышей в тесте «вращающийся стержень» при моделировании болезни Паркинсона 6-OHDA. Выявленный эффект афобазола может быть следствием его нейропротекторных свойств, обусловленных воздействием на SigmaR1 и NQO2

Мозговой нейротрофический фактор и его низкомолекулярные миметики

A literature overview on the structure and physiological effects of the Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has been carried out. Particular attention was paid to the involvement of BDNF in the pathogenesis of depression and approaches to its low-molecular mimetics design.Проведён обзор литературы по структуре и физиологическим эффектам мозгового нейротрофического фактора (BDNF). Особое внимание уделено вовлечённости BDNF в патогенез депрессии и подходам к конструированию его низкомолекулярных миметиков

Транслокаторный белок TSPO 18 кДа и его лиганды: перспективный подход к созданию новых нейропсихотропных средств

Resume. It is 41 years in 2018 since Braestrup and Squires opened translocator protein 18 kDa TSPO, known until 2006 as the peripheral benzodiazepine receptor (PBR). The functions of this receptor, which is one of the most important component of the outer mitochondrial membrane, have been studied in detail during this time. One of the key functions of TSPO is the transfer of cholesterol from the outer to the inner membrane of mitochondria, which is the limiting step in the synthesis of neurosteroids. In addition, TSPO is involved in porphyrin transport, mitochondrial respiration, the opening of mitochondrial pores, apoptosis and cell proliferation. This review presents the modern views on the structure of TSPO, the mechanism of it participation in neurosteroidogenesis and the endogenous and synthetic ligands of TSPO. Particular emphasis is placed on the analysis of approaches to the design of synthetic ligands and their neuropsychotropic activity in vitro and in vivo. This review demonstrates the prospects of new neuropsychotic drugs design among TSPO ligands.В 2018 году исполняется 41 год с момента открытия Браэстрап и Сквирес транслокаторного белка TSPO 18 кДа, известного до 2006 года под названием «периферический бензодиазепиновый рецептор» (PBR). За это время были подробно исследованы функции этого рецептора, который является важнейшим компонентом наружной мембраны митохондрий. Одной из ключевых функций TSPO является перенос холестерина от внешней к внутренней мембране митохондрий, что является лимитирующей стадией в синтезе нейростероидов. Кроме того, TSPO задействован в транспорте порфиринов, митохондриальном дыхании, открытии митохондриальных пор, апоптозе и пролиферации клеток. Настоящий обзор посвящён рассмотрению современных представлений о структуре TSPO, механизме его участия в нейростероидогенезе и эндогенных и синтетических лигандах TSPO. Особый акцент сделан на анализе подходов к дизайну синтетических лигандов и их нейропсихотропной активности in vitro и in vivo. Представленный обзор демонстрирует перспективность конструирования новых нейропсихотропных средств в ряду лигандов TSPO

Дипептидный аналог холецистокинина-4, ослабляет тревожную реакцию у «высокоэмоциональных» мышей BALB/с и при моделировании алкогольной абстиненции у крыс: сравнение с феназепамом

Anxiolytic effects of dipeptide endogenous cholecystokinin tetrapeptide analogue GB-115 at the dose range 0,25-2,0 mg/ kg after oral administration were studied in rodents with high emotionality. In “elevated plus-maze” test GB-115 anxiolytic activity comparable with phenazepam was shown in inbred “anxious” BALB/c mice and “aged” rats with long-term 10% ethanol experience during ethanol withdrawal. GB-115 at the doses 0,5-2,0 mg/kg didn’t induce sedation, in contrast phenazepam significantly suppressed spontaneous locomotor activity in BALB/c mice in Optovarimex. The data obtained show potent anxiolytic properties GB-115 (tablet 0,001) lacking benzodiazepine’s side-effects in animal models with high emotionality.Изучены анксиолитические свойства ГБ-115, дипептидного аналога эндогенного тетрапептида холецистокинина у животных с повышенным уровнем эмоциональности при пероральном введении в диапазоне доз 0,25-2,0 мг/кг. В тесте ПКЛ анксиолитическое действие ГБ-115, сопоставимое с феназепамом, установлено у инбредных мышей BALB/c и у «старых» крыс, потреблявших 10% раствор этанола в течение 33 недель на фоне алкогольной депривации. ГБ-115 в дозах 0,5-2,0 мг/кг не вызывал седативного действия, в то время как феназепам статистически значимо угнетал спонтанную двигательную активность мышей BALB/c в актометре. Полученные результаты демонстрируют наличие у ГБ-115 (таблетка 0,001) выраженных анксиолитических свойств, лишённых побочных эффектов, характерных для производных бензодиазепина, на экспериментальных моделях с повышенным уровнем тревожност

Антидепрессивные свойства дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 в тесте Порсолта при внутрибрюшинном субхроническом и хроническом введении мышам

The present work was to study the GSB-106 effect on the immobility behavior of mice Balb/c in the Porsolt test. GSB-106 was administered sub-chronically and chronically intraperitoneal in dose 1 mg/kg. GSB-106 administration significantly decreased immobility time in mice by 1.2 times after 4 days, by 1.3 times after 14 days and 1.2 times after 21 days’ injections. Thus, the dependence of the GSB-106 effect-time administration in the Porsolt test was not established.Изучено влияние димерного дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора гексаметилендиамида бис(N-моносукцинил-L-серил-L-лизина) (ГСБ-106) на мышей Balb/c в тесте вынужденного плавания по Порсолту при субхроническом и хроническом внутрибрюшинном введении в дозе 1 мг/кг. Установлено, что ГСБ-106 статистически значимо уменьшал время иммобилизации мышей в 1,2 раза при 4-дневном, в 1,3 раза – при 14-дневном и в 1,2 раза – при 21-дневном введении. Таким образом, зависимость эффекта ГСБ-106 от времени введения в тесте Порсолта не установлена