Observe the present, evaluate the past, assess the future:Multidisciplinary routine outcome monitoring and inpatient violence risk assessment with the Instrument for Forensic Treatment Evaluation (IFTE)

Observe the Present, Evaluate the Past, Assess the FutureMultidisciplinary routine outcome monitoring and inpatient violence risk assessment with the Instrument for Forensic Treatment Evaluation (IFTE)Het doel van dit proefschrift is de psychometrische kwaliteiten van het Instrument voor Forensische Behandelevaluatie (IFBE) te onderzoeken, zodat het op valide wijze als ROM-instrument gebruikt kan worden in de forensische psychiatrie. Vervolgens wordt in dit proefschrift getoetst of veranderingen in criminogene behoeften van de tbs-patiënt van meerwaarde zijn voor het inschatten van het risico op intramuraal geweld. Ten slotte wordt het klinisch oordeel over veranderingen bij een patiënt vergeleken met de berekende verandering op het IFBE, en beide worden vergeleken met veranderingen in intramuraal geweld.In de forensische psychiatrie is nog geen geschikt multidisciplinair ROM-instrument (routine outcome monitoring) beschikbaar, terwijl uit de geestelijke gezondheidszorg (GGZ) al duidelijk is dat er veel gunstige effecten van ROM voor patiënt en behandelaar zijn. Het IFBE is ontwikkeld omdat de doelen in de forensische psychiatrie anders zijn dan in de GGZ, waardoor de ROM-instrumenten van de GGZ niet één-op-één geschikt zijn voor de forensische psychiatrie. Het belangrijkste doel in de forensische psychiatrie is het verminderen van het risico op een recidive. Het IFBE bestaat daarom uit 22 items die een relatie hebben met het risico op recidive. De 22 items zijn verdeeld over 3 factoren: Beschermende factoren, Probleemgedrag en Resocialisatie vaardigheden. Het IFBE wordt door alle behandelaars die betrokken zijn bij de behandeling twee tot drie keer per jaar, onafhankelijk van elkaar, ingevuld wat ongeveer 10 minuten in beslag neemt.Het IFBE is onder andere geïmplementeerd in het Forensisch Psychiatrisch Centrum Dr. S. van Mesdag, één van de grootste tbs-instellingen van Nederland. De data voor dit proefschrift zijn op naturalistische retrospectieve wijze verzameld in deze instelling. De psychometrische kwaliteiten van het IFBE voldoen aan meerdere criteria opgesteld door de Commissie Testaangelegenheden Nederland (COTAN). Dit impliceert dat het IFBE een veelbelovend instrument is om te gebruiken in de Nederlandse forensische psychiatrie. Op basis van de scores op het IFBE zijn patiënten te verdelen in groepen met een hoog en laag risico op geweld op korte termijn in de instelling, wat informatief is voor risicomanagement doeleinden. Veranderingen in dynamische risico indicatoren (criminogene behoeften) van patiënten hebben geen meerwaarde bovenop de laatste meting van het IFBE voor het voorspellen van geweld op korte termijn. De aanbeveling is daarom om regelmatig te blijven meten om het risico goed te monitoren. Veranderingen gemeten met het IFBE zijn meer in overeenstemming met veranderingen in de aanwezigheid van geweld, dan het klinisch oordeel van de behandelaar. Behandelaars zijn over het algemeen positiever over de gemaakte verandering van de patiënt dan het IFBE laat zien. Het advies aan behandelaars is dan ook om met behulp van het IFBE, veranderingen vast te stellen in plaats van alleen op basis van het klinisch oordeel, omdat anders patiënten meer verantwoordelijkheden kunnen krijgen dan dat zij in werkelijkheid aankunnen, wat het risico op geweld verhoogt.Concluderend laat dit proefschrift zien dat het IFBE zeer goed gebruikt kan worden als een efficiënt multidisciplinair forensisch ROM-instrument. Het IFBE kan helpen bepalen welke patiënten een risico vormen voor intramuraal geweld, het kan helpen bepalen welke factoren behandeld moeten worden om het risico op (intramuraal) geweld te verminderen en het IFBE kan de voortgang van de forensisch psychiatrische behandeling gestructureerd monitoren. <br/

Elevated VMP1 expression in acute myeloid leukemia amplifies autophagy and is protective against venetoclax-induced apoptosis

© 2019, The Author(s). Vacuole membrane protein (VMP1) is a putative autophagy protein, which together with Beclin-1 acts as a molecular switch in activating autophagy. In the present study the role of VMP1 was analysed in CD34+ cells of cord blood (CB) and primary acute myeloid leukemia (AML) cells and cell lines. An increased expression of VMP1 was observed in a subset of AML patients. Functional studies in normal CB CD34+ cells indicated that inhibiting VMP1 expression reduced autophagic-flux, coinciding with reduced expansion of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC), delayed differentiation, increased apoptosis and impaired in vivo engraftment. Comparable results were observed in leukemic cell lines and primary AML CD34+ cells. Ultrastructural analysis indicated that leukemic cells overexpressing VMP1 displayed a reduced number of mitochondrial structures, while the number of lysosomal degradation structures was increased. The overexpression of VMP1 did not affect cell proliferation and differentiation, but increased autophagic-flux and improved mitochondrial quality, which coincided with an increased threshold for venetoclax-induced loss of mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) and apoptosis. In conclusion, our data indicate that in leukemic cells high VMP1 is involved with mitochondrial quality control

Genetically engineered mesenchymal stromal cells produce IL-3 and TPO to further improve human scaffold-based xenograft models

This work was supported by grants from the EU (FP7-PEOPLE-2010-ITN EuroCancer StemCell Training network) and European Research Council (ERC-2011-StG 281474-huLSCtargeting)

Modeling BCR-ABL and MLL-AF9 leukemia in a human bone marrow-like scaffold based xenograft model

While NOD-SCID IL2Rγ(-/-) (NSG) xenograft mice are currently the most frequently used model to study human leukemia in vivo, the absence of a human niche severely hampers faithful recapitulation of the disease. We used NSG mice in which ceramic scaffolds seeded with human mesenchymal stromal cells were implanted to generate a human bone marrow (huBM-sc)-like niche. We observed that, in contrast to the murine bone marrow (mBM) niche, expression of BCR-ABL or MLL-AF9 was sufficient to induce both primary AML and ALL. Stemness was preserved within the human niches as demonstrated by serial transplantation assays. Efficient engraftment of AML MLL-AF9 and blast-crisis CML patient cells was also observed, whereby the immature blast-like phenotype was maintained in the huBM-sc niche, but to a much lesser extent in mBM niches. We compared transcriptomes of leukemias derived from mBM niches versus leukemias from huBM-like scaffold-based niches, which revealed striking differences in expression of genes associated with hypoxia, mitochondria and metabolism. Finally, we utilized the huBM-sc MLL-AF9 B-ALL model to evaluate the efficacy of the I-BET151 inhibitor in vivo. In conclusion, we have established human niche models in which the myeloid and lymphoid features of BCR-ABL(+) and MLL-AF9(+) leukemias can be studied in detail. Accepted article preview online 29 April 2016; Advance online publication 17 May 2016This work was supported by grants from the Dutch Cancer Society (2009-4411; VU2011-5127) and by the EU (ITN EuroCSC). I-BET151 was kindly provided by Nicholas Smithers (GSK R&D, UK)

Constitutive cytoplasmic localization of p21Waf1/Cip1 affects the apoptotic process in monocytic leukaemia

In the present study, we analysed the expression and localization of p21Waf1/Cip1 in normal and malignant haematopoietic cells. We demonstrate that in normal monocytic cells, protein kinase C (PKC)-induced p21 gene activation, which is nuclear factor-κB (NF-κB) independent, results in predominantly cytoplasmic localized p21 protein. In acute monocytic leukaemia (M4, M5), monocytic blasts (N=12) show constitutive cytoplasmic p21 expression in 75% of the cases, while in myeloid leukaemic blasts (N=10), low nuclear and cytoplasmic localization of p21 could be detected, which is also PKC dependent. Constitutive p21 expression in monocytic leukaemia might have important antiapoptotic functions. This is supported by the finding that in U937 cells overexpressing p21, VP16-induced apoptosis is significantly reduced (20.0±0.9 vs 55.8±3.8%, P<0.01, N=5), reflected by a reduced phosphorylation of p38 and JNK. Similarly, AML blasts with high cytoplasmic p21 were less sensitive to VP16-induced apoptosis as compared to AML cases with low or undetectable p21 expression (42.25 vs 12.3%, P<0.01). Moreover, complex formation between p21 and ASK1 could be demonstrated in AML cells, by means of coimmunoprecipitation. In summary, these results indicate that p21 has an antiapoptotic role in monocytic leukaemia, and that p21 expression is regulated in a PKC-dependent and NF-κB independent manner.

Pretransplantation MRD in Older Patients With AML After Treatment With Decitabine or Conventional Chemotherapy

The predictive value of measurable residual disease (MRD) for survival in acute myeloid leukemia (AML) has been firmly established in younger patients treated with intensive chemotherapy. The value of MRD after treatment with decitabine in older patients is unknown. This retrospective analysis included patients ≥60 years of age with AML who received an allogeneic hematopoietic cell transplantation (alloHCT) after treatment with decitabine or intensive chemotherapy. Of the 133 consecutively transplanted patients, 109 had available pretransplantation MRD analyses (by flowcytometry [threshold 0.1%]). Forty patients received decitabine treatment (10-day schedule), and 69 patients received intensive chemotherapy (7 + 3 regimen). Patients who received decitabine were older (median 67 versus 64 years) and more often had MRD (70% versus 38%). OS after alloHCT was comparable in both groups. In the chemotherapy group, MRD-positive patients had a significantly higher relapse probability (subdistribution hazard ratio [sHR] 4.81; P= .0031) and risk of death (HR 2.8; P= .02) compared to MRD-negative patients. In the decitabine group there was no significant association between the presence of MRD and relapse (sHR 0.85; P= .83) or death (HR 0.72; P= .60). Pretransplantation MRD in patients receiving decitabine treatment does not have similar predictive value for relapse or survival in older AML patients receiving an alloHCT, compared to patients receiving intensive chemotherapy