Awareness and management of conflicts of interest

Aim: The aim of this commentary is to discuss conflicts of interest and their impact on health care practice, policy and science. Methods: The discussion is based on a selective literature review and my own empirical studies. Results and conclusions: There is growing pressure on medical practitioners, researchers and policy makers to face up to the subject of conflicts of interest. Conflicts of interest are often unavoidable. There is nothing automatically dishonourable about this and it does not in itself either detract from the value of the research and clinical work being done or impugn the integrity of the people doing it. However, the issue becomes critical when possible conflicts of interest are ignored. Inadequate awareness and transparency may cause substantial damage, both to the quality of research and clinical practice, and also to the reputations of individuals and of the medical profession and the scientific community as a whole. Therefore, to deal constructively with conflicts of interest we particularly need to enhance the awareness and transparency

Elektrophysiologische Charakterisierung des isolierten circadianen Schrittmachers der Schabe Leucophaea maderae

Der Sitz des circadianen Schrittmachers, der das Laufverhalten der Schabe Leucophaea maderae steuert, wurde durch Läsions- und Transplantationsexperimente in der akzessorischen Medulla (aMe; Plural akzessorische Medullae, aMae) lokalisiert. Die aMe ist ein noduläres Neuropil, welches sich am frontalen, ventromedialen Rand der Medulla in den bilateralen optischen Loben befindet. Immunfärbungen gegen das Octadeca-Peptid pigment-dispersing hormon (PDH) aus Crustaceen zeigen eine dichte Innervation von PDH-immunreaktiven (PDH-ir) Zellen in der aMe. Bei Drosophila melanogaster und Leucophaea maderae exprimiert ein Grossteil der PDH-ir Zellen das Protein PERIOD, einen integralen Bestandteil des molekularen circadianen Schrittmachers (pacemaker). Darüber hinaus erfüllt die Anatomie der gefundenen PDH-ir Zellen wichtige Kriterien eines circadianen Schrittmachers. So weisen sie Projektionen in der Lamina auf und somit einen möglichen Informationsausgang zu den Komplexaugen, es besteht eine Kopplungsbahn zwischen den bilateralen aMae und es sind Ausgänge in das superiore mediane Protocerebrum vorhanden, welche für die Kontrolle des Verhaltens verantwortlich sein könnten. Zusätzlich zu den PDH-ir Zellen wird die aMe von einer Vielzahl verschiedener Peptid- und GABA-ir Neurone innerviert. Die Verzweigungen dieser Neurone formen Subkompartimente in der aMe: ein dichtes noduläres Neuropil, dazwischen ein internoduläres Neuropil und eine „Schale“, die das noduläre und internoduläre Neuropil umgibt. Das noduläre Neuropil weist dichte Verzweigungen aus dem GABA-ir distalen Trakt auf, die vermutlich für die Lichtsynchronisation verantwortlich sind. Zusätzliche Verzweigungen von circa 25 GABA-ir Neuronen mit Somata in direkter Nähe zur aMe dienen wahrscheinlich als lokale Interneurone. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Erforschung des molekularen Schrittmachers gemacht, aber nur wenige Informationen zu den physiologischen Eigenschaften der Schrittmacherneurone und deren Verschaltung zu einem neuronalen Netzwerk sind bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurde eine Methode entwickelt und etabliert, welche es ermöglicht, über einen Zeitraum von Stunden bis hin zu mehreren Tagen die elektrische Aktivität von isolierten aMae aufzuzeichnen. Mit dieser Methode werden mit einer niederohmigen Saugelektrode Summenpotentiale von mehreren Neuronen simultan extrazellulär abgeleitet (multi-unit recording). Dies ermöglicht, die zeitliche Koordination der elektrischen Aktivität von Neuronen in einem Netzwerk zu untersuchen. Das Ziel der Arbeit war die elektrophysiologische und pharmakologische Charakterisierung der aMe und die Untersuchung, ob das neuronale Netzwerk der isolierten aMe selbstständig einen circadianen Rhythmus generiert. Die vorliegende Dissertation gliedert sich in drei Kapitel: Kapitel I: Pigment-dispersing factor and GABA synchronisieren Zellen der isolierten circadianen Uhr der Schabe Leucophaea maderae Extrazelluläre Langzeitableitungen von Summenpotentialen von isolierten aMae der Schabe Leucophaea maderae zeigten, dass die Mehrzahl der abgeleiteten Neurone spontanaktiv Aktionspotentiale mit sehr regelmäßigen Intervallen im Millisekundenbereich generieren. Diese Regelmäßigkeit wird wahrscheinlich durch Membranpotentialoszillationen mit ultradianen Periodenlängen verursacht. Die meisten Neurone in der aMe sind zu Ensembles phasengleich gekoppelt und generieren simultan Aktionspotentiale mit gleichen Intervallen (Periodenlängen) und zu gleichen Zeitpunkten (Phasenlage). Verschiedene Ensembles von Neuronen generieren unterschiedliche Periodenlängen und Phasenlagen. Die Effekte der Applikationen des inhibitorischen Neurotransmitters GABA und des Chloridkanal Blockers Picrotoxin, welcher reproduzierbar GABA-Inhibitionen aufhob, auf die zeitliche Koordination der elektrischen Aktivität, lassen vermuten, dass die neuronalen Ensembles mittels Synchronisation durch GABAerge Interneuronen gebildet werden. Die Phasenlage unterschiedlicher Ensembles wiederum kann durch Applikation von pigment-dispersing factor (PDF) synchronisiert werden (das Peptid PDF der Insekten ist homolog zu dem PDH der Crustaceen). Aus den Daten geht hervor, dass diese Phasenkopplung wahrscheinlich aus einer Inhibition der GABAergen Interneurone durch PDF resultiert. Diese Daten lassen vermuten, dass die Kontrolle der Phasenlage von ultradianen Aktionspotentialoszillationen ein wichtiger Bestandteil der Funktionsweise des circadianen Netzwerks ist. Offensichtlich wird diese Kontrolle der Phasenlage nicht ausschließlich über chemische Synapsen vermittelt. Die vollständige Blockade der synaptischen Übertragung durch die Entfernung extrazellulären Calciums führte zu einer Erhöhung der elektrischen Aktivität, wahrscheinlich durch den Verlust von inhibitorischen Eingängen auf spontanaktive Zellen, aber nicht zum Verlust von koordinierten Phasenbeziehungen. Die Phasenlage wurde lediglich von null Phasenunterschied zu einer neuen konstanten Phasenbeziehung verschoben. Kapitel II: Elektrische Synapsen zwischen Neuronen der akzessorischen Medulla scheinen circadiane Schrittmacherzellen der Schabe Leucophaea maderae zu synchronisieren Im ersten Kapitel wurde gezeigt, dass GABAerge synaptische Interaktionen zur Bildung neuronalen Ensembles führen. Während alle Neurone eines Ensembles mit der gleichen Phasenlage und gleicher Periodenlänge Aktionspotentiale generieren, zeigen unterschiedliche Ensembles unterschiedliche Periodenlängen und Phasenlagen. Allerdings führt die Blockade von synaptischer Übertragung nicht zu einem völligen Verlust von synchronisierten Aktionspotentialoszillationen, sondern zu einem graduellen Verschieben der Phasenlagen, bis hin zu einem konstanten Phasenunterschied. Daraus lässt sich schließen, dass zusätzliche Synchronisationswege in der aMe eine wichtige Rolle spielen, welche nicht von chemischen Synapsen getragen werden. Um zu untersuchen, ob elektrische Synapsen (gap junctions) an dieser Synchronisation beteiligt sind, verwendeten wir die aus Vertebraten bekannten gap junction Blocker Halothane, Octanol und Carbenoxolon (CBX). Die Effekte der Applikation von verschiedenen gap junction Blockern in Gegenwart und Abwesenheit von synaptischer Übertragung in der aMe, lassen darauf schließen, dass verschiedene Populationen von aMe Interneuronen durch gap junctions zu einer stabilen Phasendifferenz synchronisiert werden. Diese Synchronisation schafft die notwendige Voraussetzung für die synaptische Kopplung zu Ensembles von aMe Neuronen mit identischer Phasenlage. Kapitel III: Extrazelluläre Langzeitableitungen vom circadianen Schrittmacherzentrum der Schabe Leucophaea maderae offenbaren circadiane wie auch ultradiane Rhythmen Die elektrische Aktivität der isolierten aMe konnte im Dauerdunkel extrazellulär bis zu fünf Tagen gemessen werden. Bei extrazellulären Saugelektrodenableitungen, wie sie hier durchgeführt wurden ist die gemessene Frequenz unter anderem vom Synchronisationsgrad der einzelnen Neurone abhängig. Hohe Synchronisation zu identischer Phasenlage führt zu einer Verringerung der gemessenen Frequenz und umgekehrt. Da wir zeigen konnten, dass die Synchronisation von Phasenlagen und Periodenlängen ein integraler Bestandteil des aMe Netzwerkes ist, wurde das zeitliche Auftreten von definierten Frequenzmaxima unabhängig von der absoluten gemessenen Frequenz analysiert. Die gemessenen Frequenzmaxima zeigten eine signifikant höhere Verteilung in der Mitte der subjektiven Nacht. Die Untersuchung der Intervallverteilung zwischen den Frequenzmaxima ergab eine vorherrschende ultradiane Periodenlänge von circa zwei Stunden. Zusätzlich traten gehäuft Perioden auf, deren Länge ganzzahlige Vielfache von zwei Stunden waren. Die zeitliche Verteilung dieser periodisch auftretenden Frequenzmaxima, bzw. Frequenzänderungen steht in guter Korrelation zu den Zeiträumen in denen Injektionen von PDF, Allatotropin, GABA und Serotonin die Phasenlage der Lokomotion im Dauerdunkel am stärksten beeinflussen. Es lässt sich vermuten, dass die zeitliche Koordination des aMe Netzwerkes durch die Kontrolle der Phasenbeziehungen ultradianer Oszillatoren bewerkstelligt wird

Defining Frames to Structure Agile Development in Hybrid Settings - A Multi-Case Interview Study

Companies often combine agile and plan-based methods to so-called hybrid development approaches to benefit from the advantages of both. Recent research highlights conflicts introduced when combining agile and plan-based approaches in the different phases of the software lifecycle. For example, using both agile and plan-based methods during the requirements engineering of a project requires a decision on how many requirements should be gathered up-front and how many can be gathered during the runtime of a project. These conflicts need to be solved in order to construct a successful development approach. In order to investigate why the conflicts exist, how they are addressed in industry, and how they are related to each other, we performed a multi-case interview study with 15 practitioners. Our results reveal that the conflicts exist because companies use plan-based approaches to structure their agile development and define spaces of freedom and flexibility at the same time. From this insight and our results, we derive a theory that shows how companies structure their development stepwise by defining frames

Advances and challenges in the treatment of myasthenia gravis

Myasthenia gravis (MG) is a chronic autoimmune disease with fluctuating muscle weakness and fatigability. Standard immunomodulatory treatment may fail to achieve sufficient improvement with minimal symptom expression or remission of myasthenic symptoms, despite adequate dosing and duration of treatment. Treatment-resistant MG poses a challenge for both patients and treating neurologists and requires new therapeutic approaches. The spectrum of upcoming immunotherapies that more specifically address distinct targets of the main immunological players in MG pathogenesis includes T-cell directed monoclonal antibodies that block the intracellular cascade associated with T-cell activation, monoclonal antibodies directed against key B-cell molecules, as well as monoclonal antibodies against the fragment crystallizable neonatal receptor (FcRn), cytokines and transmigration molecules, and also drugs that inhibit distinct elements of the complement system activated by the pathogenic MG antibodies. The review gives an overview on new drugs being evaluated in still ongoing or recently finished controlled clinical trials and drugs of potential benefit in MG due to their mechanisms of action and positive effects in other autoimmune disorders. Also, the challenges associated with the new therapeutic options are discussed briefly.publishedVersio

Universal Backdoor Attacks

Web-scraped datasets are vulnerable to data poisoning, which can be used for backdooring deep image classifiers during training. Since training on large datasets is expensive, a model is trained once and re-used many times. Unlike adversarial examples, backdoor attacks often target specific classes rather than any class learned by the model. One might expect that targeting many classes through a naive composition of attacks vastly increases the number of poison samples. We show this is not necessarily true and more efficient, universal data poisoning attacks exist that allow controlling misclassifications from any source class into any target class with a small increase in poison samples. Our idea is to generate triggers with salient characteristics that the model can learn. The triggers we craft exploit a phenomenon we call inter-class poison transferability, where learning a trigger from one class makes the model more vulnerable to learning triggers for other classes. We demonstrate the effectiveness and robustness of our universal backdoor attacks by controlling models with up to 6,000 classes while poisoning only 0.15% of the training dataset. Our source code is available at https://github.com/Ben-Schneider-code/Universal-Backdoor-Attacks.Comment: Accepted for publication at ICLR 202

Elektrophysiologische Charakterisierung des isolierten circadianen Schrittmachers der Schabe Leucophaea maderae

Der Sitz des circadianen Schrittmachers, der das Laufverhalten der Schabe Leucophaea maderae steuert, wurde durch Läsions- und Transplantationsexperimente in der akzessorischen Medulla (aMe; Plural akzessorische Medullae, aMae) lokalisiert. Die aMe ist ein noduläres Neuropil, welches sich am frontalen, ventromedialen Rand der Medulla in den bilateralen optischen Loben befindet. Immunfärbungen gegen das Octadeca-Peptid pigment-dispersing hormon (PDH) aus Crustaceen zeigen eine dichte Innervation von PDH-immunreaktiven (PDH-ir) Zellen in der aMe. Bei Drosophila melanogaster und Leucophaea maderae exprimiert ein Grossteil der PDH-ir Zellen das Protein PERIOD, einen integralen Bestandteil des molekularen circadianen Schrittmachers (pacemaker). Darüber hinaus erfüllt die Anatomie der gefundenen PDH-ir Zellen wichtige Kriterien eines circadianen Schrittmachers. So weisen sie Projektionen in der Lamina auf und somit einen möglichen Informationsausgang zu den Komplexaugen, es besteht eine Kopplungsbahn zwischen den bilateralen aMae und es sind Ausgänge in das superiore mediane Protocerebrum vorhanden, welche für die Kontrolle des Verhaltens verantwortlich sein könnten. Zusätzlich zu den PDH-ir Zellen wird die aMe von einer Vielzahl verschiedener Peptid- und GABA-ir Neurone innerviert. Die Verzweigungen dieser Neurone formen Subkompartimente in der aMe: ein dichtes noduläres Neuropil, dazwischen ein internoduläres Neuropil und eine „Schale“, die das noduläre und internoduläre Neuropil umgibt. Das noduläre Neuropil weist dichte Verzweigungen aus dem GABA-ir distalen Trakt auf, die vermutlich für die Lichtsynchronisation verantwortlich sind. Zusätzliche Verzweigungen von circa 25 GABA-ir Neuronen mit Somata in direkter Nähe zur aMe dienen wahrscheinlich als lokale Interneurone. In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Erforschung des molekularen Schrittmachers gemacht, aber nur wenige Informationen zu den physiologischen Eigenschaften der Schrittmacherneurone und deren Verschaltung zu einem neuronalen Netzwerk sind bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurde eine Methode entwickelt und etabliert, welche es ermöglicht, über einen Zeitraum von Stunden bis hin zu mehreren Tagen die elektrische Aktivität von isolierten aMae aufzuzeichnen. Mit dieser Methode werden mit einer niederohmigen Saugelektrode Summenpotentiale von mehreren Neuronen simultan extrazellulär abgeleitet (multi-unit recording). Dies ermöglicht, die zeitliche Koordination der elektrischen Aktivität von Neuronen in einem Netzwerk zu untersuchen. Das Ziel der Arbeit war die elektrophysiologische und pharmakologische Charakterisierung der aMe und die Untersuchung, ob das neuronale Netzwerk der isolierten aMe selbstständig einen circadianen Rhythmus generiert. Die vorliegende Dissertation gliedert sich in drei Kapitel: Kapitel I: Pigment-dispersing factor and GABA synchronisieren Zellen der isolierten circadianen Uhr der Schabe Leucophaea maderae Extrazelluläre Langzeitableitungen von Summenpotentialen von isolierten aMae der Schabe Leucophaea maderae zeigten, dass die Mehrzahl der abgeleiteten Neurone spontanaktiv Aktionspotentiale mit sehr regelmäßigen Intervallen im Millisekundenbereich generieren. Diese Regelmäßigkeit wird wahrscheinlich durch Membranpotentialoszillationen mit ultradianen Periodenlängen verursacht. Die meisten Neurone in der aMe sind zu Ensembles phasengleich gekoppelt und generieren simultan Aktionspotentiale mit gleichen Intervallen (Periodenlängen) und zu gleichen Zeitpunkten (Phasenlage). Verschiedene Ensembles von Neuronen generieren unterschiedliche Periodenlängen und Phasenlagen. Die Effekte der Applikationen des inhibitorischen Neurotransmitters GABA und des Chloridkanal Blockers Picrotoxin, welcher reproduzierbar GABA-Inhibitionen aufhob, auf die zeitliche Koordination der elektrischen Aktivität, lassen vermuten, dass die neuronalen Ensembles mittels Synchronisation durch GABAerge Interneuronen gebildet werden. Die Phasenlage unterschiedlicher Ensembles wiederum kann durch Applikation von pigment-dispersing factor (PDF) synchronisiert werden (das Peptid PDF der Insekten ist homolog zu dem PDH der Crustaceen). Aus den Daten geht hervor, dass diese Phasenkopplung wahrscheinlich aus einer Inhibition der GABAergen Interneurone durch PDF resultiert. Diese Daten lassen vermuten, dass die Kontrolle der Phasenlage von ultradianen Aktionspotentialoszillationen ein wichtiger Bestandteil der Funktionsweise des circadianen Netzwerks ist. Offensichtlich wird diese Kontrolle der Phasenlage nicht ausschließlich über chemische Synapsen vermittelt. Die vollständige Blockade der synaptischen Übertragung durch die Entfernung extrazellulären Calciums führte zu einer Erhöhung der elektrischen Aktivität, wahrscheinlich durch den Verlust von inhibitorischen Eingängen auf spontanaktive Zellen, aber nicht zum Verlust von koordinierten Phasenbeziehungen. Die Phasenlage wurde lediglich von null Phasenunterschied zu einer neuen konstanten Phasenbeziehung verschoben. Kapitel II: Elektrische Synapsen zwischen Neuronen der akzessorischen Medulla scheinen circadiane Schrittmacherzellen der Schabe Leucophaea maderae zu synchronisieren Im ersten Kapitel wurde gezeigt, dass GABAerge synaptische Interaktionen zur Bildung neuronalen Ensembles führen. Während alle Neurone eines Ensembles mit der gleichen Phasenlage und gleicher Periodenlänge Aktionspotentiale generieren, zeigen unterschiedliche Ensembles unterschiedliche Periodenlängen und Phasenlagen. Allerdings führt die Blockade von synaptischer Übertragung nicht zu einem völligen Verlust von synchronisierten Aktionspotentialoszillationen, sondern zu einem graduellen Verschieben der Phasenlagen, bis hin zu einem konstanten Phasenunterschied. Daraus lässt sich schließen, dass zusätzliche Synchronisationswege in der aMe eine wichtige Rolle spielen, welche nicht von chemischen Synapsen getragen werden. Um zu untersuchen, ob elektrische Synapsen (gap junctions) an dieser Synchronisation beteiligt sind, verwendeten wir die aus Vertebraten bekannten gap junction Blocker Halothane, Octanol und Carbenoxolon (CBX). Die Effekte der Applikation von verschiedenen gap junction Blockern in Gegenwart und Abwesenheit von synaptischer Übertragung in der aMe, lassen darauf schließen, dass verschiedene Populationen von aMe Interneuronen durch gap junctions zu einer stabilen Phasendifferenz synchronisiert werden. Diese Synchronisation schafft die notwendige Voraussetzung für die synaptische Kopplung zu Ensembles von aMe Neuronen mit identischer Phasenlage. Kapitel III: Extrazelluläre Langzeitableitungen vom circadianen Schrittmacherzentrum der Schabe Leucophaea maderae offenbaren circadiane wie auch ultradiane Rhythmen Die elektrische Aktivität der isolierten aMe konnte im Dauerdunkel extrazellulär bis zu fünf Tagen gemessen werden. Bei extrazellulären Saugelektrodenableitungen, wie sie hier durchgeführt wurden ist die gemessene Frequenz unter anderem vom Synchronisationsgrad der einzelnen Neurone abhängig. Hohe Synchronisation zu identischer Phasenlage führt zu einer Verringerung der gemessenen Frequenz und umgekehrt. Da wir zeigen konnten, dass die Synchronisation von Phasenlagen und Periodenlängen ein integraler Bestandteil des aMe Netzwerkes ist, wurde das zeitliche Auftreten von definierten Frequenzmaxima unabhängig von der absoluten gemessenen Frequenz analysiert. Die gemessenen Frequenzmaxima zeigten eine signifikant höhere Verteilung in der Mitte der subjektiven Nacht. Die Untersuchung der Intervallverteilung zwischen den Frequenzmaxima ergab eine vorherrschende ultradiane Periodenlänge von circa zwei Stunden. Zusätzlich traten gehäuft Perioden auf, deren Länge ganzzahlige Vielfache von zwei Stunden waren. Die zeitliche Verteilung dieser periodisch auftretenden Frequenzmaxima, bzw. Frequenzänderungen steht in guter Korrelation zu den Zeiträumen in denen Injektionen von PDF, Allatotropin, GABA und Serotonin die Phasenlage der Lokomotion im Dauerdunkel am stärksten beeinflussen. Es lässt sich vermuten, dass die zeitliche Koordination des aMe Netzwerkes durch die Kontrolle der Phasenbeziehungen ultradianer Oszillatoren bewerkstelligt wird

Palliative care in Germany from a public health perspective: qualitative expert interviews

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Improving palliative care is a public health priority. However, little is known about the views of public health experts regarding the state of palliative care in Germany and the challenges facing it. The main aim of this pilot study was to gather information on the views of internationally experienced public health experts with regard to selected palliative care issues, with the focus on Germany, and to compare their views with those of specialist palliative care experts. Qualitative guided interviews were performed with ten experts (five from palliative care, five from public health). The interviews were analysed using qualitative content analysis.</p> <p>Findings</p> <p>Older people and non-cancer patients were identified as target groups with a particular priority for palliative care. By contrast to the public health experts, the palliative care experts emphasized the need for rehabilitative measures for palliative patients and the possibilities of providing these. Significant barriers to the further establishment of palliative care were seen, amongst other things, in the powerful lobby groups and the federalism of the German health system.</p> <p>Conclusion</p> <p>The findings suggest that from the experts' point of view (1) palliative care should focus on the needs of older people particularly in view of the demographic changes; (2) more attention should be paid to rehabilitative measures in palliative care; (3) rivalries among different stakeholders regarding their responsibilities and the allocation of financial resources have to be overcome in Germany.</p

Goals and challenges in hybrid software development approaches

The number of companies that use agile methods increases steadily. However, these companies often do not implement a pure agile approach but combine agile and plan-based methods to so-called hybrid development approaches. However, the development of these approaches is rather difficult for the companies, since agile and plan-based approaches often follow opposite concepts. To benefit from agile and plan-based approaches at the same time, the companies have to identify and address the conflicts between agile and plan-based methods. The conflicts depend on the goals that are pursued with the implementation of agile and plan-based methods. However, there is no overview of the exact goals that are pursued in hybrid approaches and which challenges and conflicts arise with them. Therefore, we conducted a systematic mapping study to gather and analyze the goals and challenges in hybrid development approaches. The mapping study is focused on literature that presents the actual needs and goals of companies and projects. Based on our results, we present the influence factors that cause conflicts in hybrid approaches and discuss how these conflicts can be addressed