Mitophagy in Depression: Pathophysiology and Treatment Targets

Mitochondria, the \u27powerhouse\u27 of eukaryotic cells, play a key role in cellular homeostasis. However, defective mitochondria increase mitochondrial ROS (mtROS) production and cell-free mitochondrial DNA (mtDNA) release, leading to increased inflammation. Mitophagy is a vital pathway, which selectively removes defective mitochondria through the process of autophagy. Thus, an impairment in the mitophagy pathway might trigger the gradual accumulation of defective mitochondria. Accumulating evidence suggest that inflammation and mitochondrial dysfunction are linked to the pathogenesis of depression. In this article, we have reviewed the role of impaired mitophagy as a contributing factor in depression pathophysiology. Further, we have discussed the potential therapeutic interventions aimed at modulating mitophagy in depression

FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA PERIODONTAL

A doença periodontal é considerada a mais comum doença dentária localizada e inflamatória causada por infecção bacteriana podendo estar associada à placa dental. A gengivite é a fase inicial da doença, podendo ou não progredir para periodontite, sendo uma inflamação resultante da presença de bactérias localizadas na margem gengival. As características clínicas da gengivite incluem presença de placa bacteriana, eritema, edema, sangramento, sensibilidade, aumento do exsudato gengival, ausência de perda de inserção, ausência de perda óssea, mudanças histológicas e reversibilidade após a remoção da placa bacteriana. Já a periodontite, uma lesão inflamatória de caráter infeccioso, apresenta as mesmas características clínicas da gengivite, acrescendo perda de inserção conjuntiva, presença de bolsa periodontal e perda óssea alveolar. A periodontite é classicamente dividida em periodontite agressiva e periodontite crônica. Bolsas periodontais profundas presentes nos tipos de periodontite alocam um número expressivo de microrganismos, a maioria Gram-negativos anaeróbios. As primeiras reações do periodonto, frente à presença da placa bacteriana, são respostas inflamatórias e imunológicas com o intuito de proteger a invasão microbiana nos tecidos gengivais. Apesar do fato de que a presença de bactérias e os seus produtos serem fatores importantes para estimular a doença, a sensibilidade da doença e da sua taxa de progressão são também reguladas pela suscetibilidade do hospedeiro. Estas podem ser afetadas por uma série de fatores de risco ambientais e adquiridas, como hereditariedade, tabagismo, variação hormonal (durante a gravidez, menopausa), doenças sistêmicas (de Marfan e de Ehlers-Danlos, diabetes, osteoporose, HIV, neutropenias, doenças cardiovasculares), estresse, deficiências nutricionais, medicamentos (bloqueadores dos canais de cálcio, agentes imunomoduladores, anticonvulsivantes) e higiene bucal deficiente. O objetivo do trabalho é fazer uma revisão da literatura sobre a fisiopatologia da doença periodontal, analisando, com base em artigos científicos, todo o processo da doença, para que auxilie os profissionais no diagnóstico e tratamento da doença

FISIOPATOLOGIA DA DOENÇA PERIODONTAL

A doença periodontal é considerada a mais comum doença dentária localizada e inflamatória causada por infecção bacteriana podendo estar associada à placa dental. A gengivite é a fase inicial da doença, podendo ou não progredir para periodontite, sendo uma inflamação resultante da presença de bactérias localizadas na margem gengival. As características clínicas da gengivite incluem presença de placa bacteriana, eritema, edema, sangramento, sensibilidade, aumento do exsudato gengival, ausência de perda de inserção, ausência de perda óssea, mudanças histológicas e reversibilidade após a remoção da placa bacteriana. Já a periodontite, uma lesão inflamatória de caráter infeccioso, apresenta as mesmas características clínicas da gengivite, acrescendo perda de inserção conjuntiva, presença de bolsa periodontal e perda óssea alveolar. A periodontite é classicamente dividida em periodontite agressiva e periodontite crônica. Bolsas periodontais profundas presentes nos tipos de periodontite alocam um número expressivo de microrganismos, a maioria Gram-negativos anaeróbios. As primeiras reações do periodonto, frente à presença da placa bacteriana, são respostas inflamatórias e imunológicas com o intuito de proteger a invasão microbiana nos tecidos gengivais. Apesar do fato de que a presença de bactérias e os seus produtos serem fatores importantes para estimular a doença, a sensibilidade da doença e da sua taxa de progressão são também reguladas pela suscetibilidade do hospedeiro. Estas podem ser afetadas por uma série de fatores de risco ambientais e adquiridas, como hereditariedade, tabagismo, variação hormonal (durante a gravidez, menopausa), doenças sistêmicas (de Marfan e de Ehlers-Danlos, diabetes, osteoporose, HIV, neutropenias, doenças cardiovasculares), estresse, deficiências nutricionais, medicamentos (bloqueadores dos canais de cálcio, agentes imunomoduladores, anticonvulsivantes) e higiene bucal deficiente. O objetivo do trabalho é fazer uma revisão da literatura sobre a fisiopatologia da doença periodontal, analisando, com base em artigos científicos, todo o processo da doença, para que auxilie os profissionais no diagnóstico e tratamento da doença

Epigenetic Grimage Acceleration and Cognitive Impairment in Bipolar Disorder

Bipolar disorder (BD) has been previously associated with clinical signs of premature aging, including accelerated epigenetic aging in blood and brain, and a steeper age-related decline in cognitive function. However, the clinical drivers and cognitive correlates of epigenetic aging in BD are still unknown. We aimed to investigate the relationship between multiple measures of epigenetic aging acceleration with clinical, functioning, and cognitive outcomes in patients with BD and controls. Blood genome-wide DNA methylation levels were measured in BD patients (n = 153) and matched healthy controls (n = 50) with the Infinium MethylationEPIC BeadChip (Illumina). Epigenetic age estimates were calculated using an online tool, including the recently developed lifespan predictor GrimAge, and analyzed with generalized linear models controlling for demographic variables and blood cell proportions. BD was significantly associated with greater GrimAge acceleration (AgeAccelGrim, β=0.197, p = 0.009), and significant group-dependent interactions were found between AgeAccelGrim and blood cell proportions (CD4+ T-lymphocytes, monocytes, granulocytes, and B-cells). Within patients, higher AgeAccelGrim was associated with worse cognitive function in multiple domains (short-term affective memory (β=-0.078, p = 0.030), short-term non-affective memory (β=-0.088, p = 0.018), inhibition (β=0.064, p = 0.046), and problem solving (β=-0.067, p = 0.034)), age of first diagnosis with any mood disorder (β=-0.076, p = 0.039) or BD (β=-0.102, p = 0.016), as well as with current non-smoking status (β=-0.392, p \u3c 0.001). Overall, our findings support the contribution of epigenetic factors to the aging-related cognitive decline and premature mortality reported in BD patients, with an important driving effect of smoking in this population

Administration of Harmine and Imipramine Alters Creatine Kinase and Mitochondrial Respiratory Chain Activities in the Rat Brain

The present study evaluated mitochondrial respiratory chain and creatine kinase activities after administration of harmine (5, 10, and 15 mg/kg) and imipramine (10, 20, and 30 mg/kg) in rat brain. After acute treatment occurred an increase of creatine kinase in the prefrontal with imipramine (20 and 30 mg/kg) and harmine in all doses, in the striatum with imipramine (20 and 30 mg/kg) and harmine (5 and 10 mg/kg); harmine (15 mg/kg) decreased creatine kinase. In the chronic treatment occurred an increase of creatine kinase with imipramine (20 mg/kg), harmine (5 mg/kg) in the prefrontal with imipramine (20 and 30 mg/kg) and harmine (5 and 10 mg/kg) in the striatum. In the acute treatment, the complex I increased in the prefrontal with harmine (15 mg/kg) and in the striatum with harmine (10 mg/kg); the complex II decreased with imipramine (20 and 30 mg/kg) in the striatum; the complex IV increased with imipramine (30 mg/kg) in the striatum. In the chronic treatment, the complex I increased with harmine (5 mg/kg) in the prefrontal; the complex II increased with imipramine (20 mg/kg) in the prefrontal; the complex IV increased with harmine (5 mg/kg) in the striatum. Finally, these findings further support the hypothesis that harmine and imipramine could be involved in mitochondrial function

Fluvoxamine alters the activity of energy metabolism enzymes in the brain

Objective: Several studies support the hypothesis that metabolism impairment is involved in the pathophysiology of depression and that some antidepressants act by modulating brain energy metabolism. Thus, we evaluated the activity of Krebs cycle enzymes, the mitochondrial respiratory chain, and creatine kinase in the brain of rats subjected to prolonged administration of fluvoxamine. Methods: Wistar rats received daily administration of fluvoxamine in saline (10, 30, and 60 mg/kg) for 14 days. Twelve hours after the last administration, rats were killed by decapitation and the prefrontal cortex, cerebral cortex, hippocampus, striatum, and cerebellum were rapidly isolated. Results: The activities of citrate synthase, malate dehydrogenase, and complexes I, II-III, and IV were decreased after prolonged administration of fluvoxamine in rats. However, the activities of complex II, succinate dehydrogenase, and creatine kinase were increased. Conclusions: Alterations in activity of energy metabolism enzymes were observed in most brain areas analyzed. Thus, we suggest that the decrease in citrate synthase, malate dehydrogenase, and complexes I, II-III, and IV can be related to adverse effects of pharmacotherapy, but long-term molecular adaptations cannot be ruled out. In addition, we demonstrated that these changes varied according to brain structure or biochemical analysis and were not dose-dependent

A Rodent Model of Schizophrenia Reveals Increase in Creatine Kinase Activity with Associated Behavior Changes

Schizophrenia is a debilitating mental disorder characterized by positive (delusions, hallucinations, disorganized speech) and negative (affective flattering, avolition and social withdrawal) symptoms as well as cognitive deficits. The frequency, severity and topography characterize the disorder as heterogeneous, the pathophysiology of schizophrenia is poorly understood. Sub-anesthetic doses of ketamine produce hyperactivity, stereotypy and abnormal social interaction and it is used as a model of schizophrenia. In this study, we induced an animal model by acute sub-anesthetic doses of ketamine and tested different behavioral parameters. We also evaluated the activity of creatine kinase (CK) in brain of rats treated with ketamine. Our results demonstrated that administration of 10, 25 and 50 mg/kg of ketamine induced an increase of covered distance in habituated and non-habituated rats to the behavioral apparatus. Ketamine administration induced significant social deficits and stereotypic behavioral in all doses tested. Finally we evaluated the effect of different doses of ketamine on creatinine kinase (CK) activity and we observed that CK activity is increased inspecific regions of the brain. Our study suggests that our animal model may be used as a model of schizophrenia and that cerebral energy metabolism might be altered in the brain of schizophrenic patients, probably leading to alterations that might be involved in the pathogenesis of schizophrenia

Administração de Xylopia brasiliensis Spreng. (Annonaceae) previne a inibição do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial em pulmões submetidos à exposição aguda de carvão mineral

A exposição ao pó de carvão pode induzir uma inflamação alveolar, que leva a doenças como a pneumoconiose. Vários estudos já demonstraram importantes efeitos biológicos da Xylopia brasiliensis (X. brasiliensis), popularmente conhecida para o tratamento de doenças respiratórias em mineiros. Neste trabalho, nós avaliamos os efeitos da instilação traqueal de carvão sobre a atividade dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial e efeito do tratamento com extratos daX. brasiliensis em pulmões de ratos expostos a poeira de carvão mineral. Os animais foram divididos em cinco grupos: (1) Uma única instilação traqueal de solução de salina + tratamento com água, (2) Uma única instilação traqueal de pó de carvão + tratamento com água; (3) Uma única instilação traqueal de pó de carvão + tratamento com extrato hidroalcoólico de X. brasilensis; (4) Uma única instilação traqueal de pó de carvão + tratamento com azeite extra virgem; (5) Uma única instilação traqueal de pó de carvão + tratamento com extrato oleóleo de X. brasilensis. Todos os grupos foram realizados administrações por via oral, (gavagem). Nossos resultados demonstraram que houve uma diminuição significativa na atividade do complexo I e o tratamento com o extrato hidroalcoólico e oleóleo de X. brasilensis foi capaz de prevenir tal inibição.Em conclusão nosso estudo indica que a X. brasiliensis é uma planta promissora para o tratamento adjuvante da pneumoconiose causada pela exposição aguda ao pó de carvão

AVALIAÇÃO DO EFEITO DO EXTRATO HIDROALCOÓLICO DE Zollernia ilicifolia (FABACEAE) COMO GASTROPROTETOR EM RATOS

A Zollernia ilicifolia (Fabaceae) é uma planta nativa da Floresta Tropical Atlântica, e utilizada principalmente contra úlceras e problemas estomacais. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito gastroprotetor do extrato hidroalcoólico de Zollernia ilicifolia em ratos, através dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial e da análise histológica do estômago dos ratos submetidos a um modelo animal de gastrite induzido por indometacina. Ratos Wistar adultos foram tratados com extrato e água destilada (controle), por meio de gavagem. Os animais foram submetidos a jejum por 24h; após esse período foi administrado indometacina em dois grupos e água destilada nos outros dois grupos. Os animais foram eutanasiados após 6 horas por decapitação para exerese do estômago e observação das lesões gástricas e posteriormente para avaliação da cadeia respiratória mitocondrial. Os resultados mostraram que o extrato não foi capaz de prevenir o aumento da lesão induzida pela indometacina e também pode ser observado que o extrato não pôde reverter à inibição da atividade da cadeia respiratória mitocondrial

AVALIAÇÃO DO EFEITO DO EXTRATO HIDROALCOÓLICO DE Zollernia ilicifolia (FABACEAE) COMO GASTROPROTETOR EM RATOS

A Zollernia ilicifolia (Fabaceae) é uma planta nativa da Floresta Tropical Atlântica, e utilizada principalmente contra úlceras e problemas estomacais. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito gastroprotetor do extrato hidroalcoólico de Zollernia ilicifolia em ratos, através dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial e da análise histológica do estômago dos ratos submetidos a um modelo animal de gastrite induzido por indometacina. Ratos Wistar adultos foram tratados com extrato e água destilada (controle), por meio de gavagem. Os animais foram submetidos a jejum por 24h; após esse período foi administrado indometacina em dois grupos e água destilada nos outros dois grupos. Os animais foram eutanasiados após 6 horas por decapitação para exerese do estômago e observação das lesões gástricas e posteriormente para avaliação da cadeia respiratória mitocondrial. Os resultados mostraram que o extrato não foi capaz de prevenir o aumento da lesão induzida pela indometacina e também pode ser observado que o extrato não pôde reverter à inibição da atividade da cadeia respiratória mitocondrial