Esfingosina 1 fosfato como regulador de la dínamica de lipid droplets

Los efingolípidos son lípidos complejos que participan en variados procesos celulares. En el laboratorio hemos descripto la participación de estos en la diferenciación celular del túbulo colector renal. Mas aun, también actúan en fenómenos a nivel tisular modulando su arquitectura, al desencadenar procesos que regulan su homeostasis, como lo es la extrusión celular.Fil: Santacreu, Bruno J.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y TécnicasFil: Romero, Daniela J.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y TécnicasFil: Tarallo, Estefania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y TécnicasFil: Sterin de Speziale, Norma. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y TécnicasFil: Favale, Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnica

La coordinación entre esfingolípidos y fosfoinosítidos es esencial para la diferenciación de las células tubulares renales

La diferenciación de las células epiteliales se produce por maduración de la membrana apical y desarrollo de cilio primario. Resultados previos de nuestro laboratorio demostraron que la hipertonicidad extracelular induce la diferenciación de las células MDCK, una línea celular derivada de túbulos colectores renales caninos, y que en este proceso son esenciales los esfingolípidos. Por otro lado, los fosfoinosítidos, otros lípidos bioactivos, son considerados determinantes de la polaridad apico - basal, dada su ubicación en dominios específicos de membrana en células epiteliales polarizadas: con PI(4,5)P2 localizado en el dominio apical y PI(3,4,5)P3 en el basolateral. Esta ubicación específica es la que determina el reclutamiento de complejos importantes de polaridad, como el Par3/Par6/aPKC.Fil: Pescio Lucila G.. Universidad de Buenos AiresFil: Romero, Daniela J.. Universidad de Buenos AiresFil: Santacreu, Bruno J.. Universidad de Buenos AiresFil: Francisco, María N..Fil: Favale, Nicolás O.. Universidad de Buenos AiresFil: Sterin-Speziale, Norma B.. Universidad de Buenos Aire

GLP-1R agonists demonstrate potential to treat Wolfram syndrome in human preclinical models.

AIMS/HYPOTHESIS: Wolfram syndrome is a rare autosomal recessive disorder caused by pathogenic variants in the WFS1 gene. It is characterised by insulin-dependent diabetes mellitus, optic nerve atrophy, diabetes insipidus, hearing loss and neurodegeneration. Considering the unmet treatment need for this orphan disease, this study aimed to evaluate the therapeutic potential of glucagon-like peptide 1 receptor (GLP-1R) agonists under wolframin (WFS1) deficiency with a particular focus on human beta cells and neurons. METHODS: The effect of the GLP-1R agonists dulaglutide and exenatide was examined in Wfs1 knockout mice and in an array of human preclinical models of Wolfram syndrome, including WFS1-deficient human beta cells, human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived beta-like cells and neurons from control individuals and individuals affected by Wolfram syndrome, and humanised mice. RESULTS: Our study shows that the long-lasting GLP-1R agonist dulaglutide reverses impaired glucose tolerance in WFS1-deficient mice, and that exenatide and dulaglutide improve beta cell function and prevent apoptosis in different human WFS1-deficient models including iPSC-derived beta cells from people with Wolfram syndrome. Exenatide improved mitochondrial function, reduced oxidative stress and prevented apoptosis in Wolfram syndrome iPSC-derived neural precursors and cerebellar neurons. CONCLUSIONS/INTERPRETATION: Our study provides novel evidence for the beneficial effect of GLP-1R agonists on WFS1-deficient human pancreatic beta cells and neurons, suggesting that these drugs may be considered as a treatment for individuals with Wolfram syndrome