A convergent, modular access to α-chloro-trifluoromethyl derivatives and to 1,1-difluoroalkenes

International audienceAn efficient protocol for the preparation of S-(1-chloro-2,2,2-trifluoroethyl)-O-ethyl xanthate is reported. This reagent serves as a versatile precursor of highly functionalized gem-difluoroalkenes through various inter- and intramolecular radical reactions and subsequent reduction with activated magnesium metal. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved

Xanthates and Vinyl Esters, a Remarkably Powerful Alliance

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The xanthate route to organofluorine derivatives. A brief account

International audienceThe present account summarises routes to organofluorine derivatives based on the chemistry of xanthates developed in the author's laboratory. It concerns mostly radical pathways, but a few ionic transformations are also discussed. The degenerative reversible transfer of xanthates allows radical addition even to unactivated alkenes and tolerates numerous functional groups, in particular common polar groups such as ketones, esters, amides, carbamates, nitriles etc. Since the fluorine atoms can be placed on the alkene or the xanthate partner or on both, this opens a convergent approach to a vast array of otherwise inaccessible organofluorine structures that could be of interest to the pharmaceutical and agrochemical industries and to materials science

Xanthates and Related Derivatives as Radical Precursors Synthetic Strategies and Applications

International audienceThis chapter deals with the various radical reactions involving dithiocarbonates (xanthates) and related structures. It will revolve around two main topics: (i) cleavage of the CO bond and (ii) cleavage of the CS bond. The first mode corresponds to the Barton-McCombie reaction and variants thereof. The mechanism of this important reaction is discussed in detail and then illustrated with a few varied examples taken from the recent literature (in order not to overlap too much with existing reviews). Modifications not using organotin hydrides are also described, with emphasis on the practical aspects. The incorporation of the Barton-McCombie process in various CC bond-forming radical sequences is also be presented. Included in this part is an O → S radical chain rearrangement that is sometimes observed. The second mode encompasses the degenerative fragmentation of xanthates. Radicals generated this way have a relatively long lifetime in the medium, allowing various transformations otherwise difficult to perform. Intermolecular additions to unactivated olefins are one such case. The possibility of using the adduct, itself a xanthate, for another radical sequence can also be exploited. Intra- and intermolecular additions to aromatic and heteroaromatic rings, as well as radical-based modifications of the xanthate group, are other possibilities that are described and illustrated with example

Nouvelles Réactions d'Allylation Radicalaire : Exploitation de la Rupture homolytique de Liaisons Carbone-Oxygène et Carbone-Carbone

Cette thèse est divisée en huit chapitres. Les trois premiers chapitres bibliographiques constituent respectivement un rappel des grands principes de la chimie radicalaire, une présentation des possibilités offertes par la chimie radicalaire des xanthates et une revue des méthodes d'allylation radicalaire, principale thématique de nos travaux. Les trois chapitres suivants sont consacrés à des applications d'une méthode d'allylation radicalaire de simples alcools allyliques, récemment découverte au laboratoire. Ces applications nous ont permis de définir des nouvelles voies de synthèse d'éthers d'énols régio-définis, de cétones et dicétones-1,4, de sulfures vinyliques, et enfin d'oléfines fluorées et trifluorométhylées. Les dicétones-1,4 et les sulfures vinyliques obtenus ont en particulier été mis à profit pour la préparation de carbo- et d'hétérocycles fonctionnalisés. Un effet de polarité remarquable a par la suite été découvert pour le processus de fragmentation radicalaire lors de la synthèse d'alcènes trifluorométhylés. Ce dernier a permis le développement d'une nouvelle méthode de synthèse de cétones et de dicétones-1,5 dans laquelle la nouvelle cétone formée provient de la rupture homolytique inusuelle d'une liaison carbone-carbone. Les résultats obtenus sont présenté dans un septième chapitre. Enfin, une nouvelle voie d'accès au alpha-céto carbinols vinyliques, composés à fort potentiel synthétique, est décrite dans un huitième chapitre. Cette méthode exploite le réarrangement sigmatropique de Mislow-Braverman-Evans de sulfoxydes allyliques. Elle constitue l'approche la plus directe au alpha-céto carbinols vinyliques et présente l'avantage de partir de simples cétones.This PhD thesis is divided in eight chapters. The first three bibliographic chapters present the general principles of radical chemistry, the possibility offered by the xanthate radical chemistry and a review of the radical allylation methods, main focus of this work. The three next chapters are dedicated to the exploitation of the radical allylation of allylic alcohols, recently discovered in our laboratory. The use of such a technology enabled the preparation of functionalized enol ethers, ketones and 1,4-diketones, vinylsulfides, and finally fluoro- and trifluoromethyl-alkenes. The obtained 1,4-diketones and vinylsulfides have in particular been utilized to prepare functionalized carbo- and hetero-cycles. A remarkable manifestation of polar effects in the radical fragmentation process has then been discovered in the course of our study towards the synthesis of trifluoromethyl-alkenes. This effect has allowed for the development of a new ketone and 1,5-diketone synthesis featuring a rare carbon-carbon bond homolytic cleavage. Our results are presented in a 7th chapter. Last but not least, a new synthetic route to alpha-keto vinyl carbinols, a class of compound with high synthetic potential, has been devised. This method exploits the Mislow-Braverman-Evans sigmatropic rearrangement of allylic sulfoxides. Our synthesis uses simple ketones as starting material and represents the most straightforward synthetic path to alpha-keto vinyl carbinols reported to date.PALAISEAU-Polytechnique (914772301) / SudocSudocFranceF

Applications de la chimie radicalaire des xanthates (synthèse d'alcaloïdes d'origine marine ; synthèse de thiéno[2,3-b]thiopyranones ; synthèse de thioéthers aryliques ; approche à la synthèse totale du (+)-maritimol)

PALAISEAU-Polytechnique (914772301) / SudocSudocFranceF

A convergent route to substituted azetidines and to Boc-protected 4-aminomethylpyrroles

International audienceThe radical addition of xanthates to Boc-protected azetine gives adducts, which can be reductively dexanthylated to furnish variously substituted azetidines. In the case of α-xanthyl ketones, treatment of the initial adducts with ammonia or primary amines, furnishes 2,4-disubstituted, 2,3,4-trisubstituted, and polycyclic pyrroles having a protected aminomethyl group at position-4. An unusual ring opening was observed in the case of a cyclobutanone precursor. It also proved possible to add an azetidinyl radical to an indole ring. Most of these products would be very difficult to obtain by more conventional routes

Polymérisation Radicalaire Contrôlée par Transfert Réversible par Addition-Fragmentation: le Choix des Xanthates chez Rhodia

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Application de la chimie radicalaire par Xanthates: Synthèse des composés hétéroaromatiques

Au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés à la synthèse d'hétérocycles azotés dérivés de benzazépinones et de composés pyridiniques et pyrimidiniques. Ces travaux ont été menés sous la direction du Pr. Samir Z. Zard au Laboratoire de Synthèse Organique à l'Ecole Polytechnique. Ce manuscrit est composé de cinq chapitres. Dans un premier temps, nous presentons brièvement les grands principes de la chimie radicalaire (Chapitre I), et puis plus particulièrement la chimie radicalaire des xanthates qui a été développée au laboratoire (Chapitre II), afin de familiariser le lecteur à la chimie radicalaire par transfert de xanthate. Le Chapitre III concerne une nouvelle synthèse de benzazépin-2-ones et 5-arylpipéridin-2-ones (ce motif est un précurseur de pipéridines, qui sont au centre de nombreuses molécules bioactives) par voie radicalaire à partir de matières premières simples, via une cyclisation radicalaire sur noyau aromatique de type 7-endo-trig. L'optimisation de l'étape de cyclisation a permis d'obtenir des rendements modérés à excellents. De plus, grâce à la présence de substituents halogènes sur le noyau aromatique, il est possible de combiner ce processus radicalaire avec d'autres réactions importantes, ce qui pourrait avoir des applications intéressantes. Le Chapitre IV traite de la préparation de nouveaux 3,4-disubstitués-5,6-difluoro-7-azaindoles et 7-azaindolines avec de bons rendements par voie radicalaire à partir de la pentafluoropyridine. La formation de ces deux composés comprend la rupture homolytique d'une très forte liaison C-F, ce qui est très rare dans de telles conditions douces. L'efficacité de cette cyclisation radicalaire se trouve être très sensible à la propriété électronique de la substitution en C-4. Sur la base de ce travail, une mini-librairie de composés divers de 7-azaindoles et 7- azaindolines pourrait être créée. Enfin, le dernier chapitre a été réalisé en collaboration avec M. Ling QIN, que j'ai été amené à encadrer au cours de ma thèse. Dans cette partie, nous nous sommes interessés à de nouvelles cyclisations radicalaires de xanthates sur des noyaux hétéroaromatiques bis-azotés. L'un des développements de ce travail est la possibilité d'utiliser des substrats où l'azote non aromatique n'est pas protégé. La méthode pourrait être partiellement étendue à des pyridines. En outre, la première cyclisation radicalaire à l'azote hétéro-aromatique de type 6-endo-trig a également été réalisé. Les développements de ces voies de synthèse a permis de mieux comprendre certains mécanismes réactionnels ainsi que d'en découvrir de nouveaux.In this thesis we are interested in the synthesis of nitrogen-containing heterocyclic derivatives, which are based on benzazepinones, pyridines and pyrimidines. These works are carried out under the supervision of Prof. Samir Z. Zard in Laboratory of Organic Synthesis in Ecole Polytechnique. This manuscript consists of five chapters. At first, we will briefly present the main principles of radical chemistry (Chapter I), and then especially the xanthate chemistry which was developed in the laboratory (Chapter II). The purpose of these chapters is to present the general conceptions of radical chemistry as well as some conventional radical methods, to familiarize the reader with the radical xanthate transfer chemistry. In Chapter III, we will describe a novel synthesis of benzazepin-2- ones and 5-aryl-2-piperidones using xanthate transfer technique from simple starting materials, via radical cyclization to aromatic ring in a 7-endo-trig manner. Optimized conditions of the ring closure step afford moderate to excellent yields for this synthesis. Moreover, the presence of halogen atoms in the aryl group of the products makes it possible to combine this radical process with some other powerful transition metal catalyzed reactions, which could have interesting pharmacological applications. In Chapter IV, 3,4-disubstituted-5,6-difluoro-7-azaindoles and 7-azaindolines are prepared in good yield starting from the commercially available pentafluoropyridine. The formation of these two compounds includes the homolytic rupture of a very strong C-F bond, which is very rare in such mild conditions. The efficiency of this intramolecular radical cyclization is found to be very sensitive to the electronic property of the C-4 substitution. Based on this work, a mini-library of various compounds of 7-azaindolines and 7-azaindoles could be generated. In Chapter V, a direct route to novel polycyclic aza-pyrimidine structures, including 5-, 6-, 7-membered rings, is described involving radical addition and cyclization of xanthates. One of the main developments in this work is the possibility of using substrates which are unprotected at the non-aromatic nitrogen. The methodology could be partially extended to pyridine series. Furthermore, the first radical cyclization to heteroaromatic nitrogen in a 6-endo-trig manner was also realized. The development of these syntheses provided better understanding of some reaction mechanisms as well as to discover new processes.PALAISEAU-Polytechnique (914772301) / SudocSudocFranceF