Isolation of CYP3A4 Inhibitors from the Black Cohosh (Cimicifuga racemosa)

Recent investigation on drug interaction has shown that some foods and herbal medicines increase the oral availability of a variety of CYP3A4 substrates, which is caused by the reduction of CYP3A4 in intestinal epithelium. During the course of our investigation on CYP3A4 interaction, we found that the commercially available dietary supplement made from black cohosh (Cimicifuga racemosa) showed CYP3A4 inhibition. Black cohosh has been used for the treatment of menopausal and post-menopausal symptoms as a dietary supplement. Bioassay-guided isolation from the supplement afforded six active principles, which were identified as cycloartanoid triterpene glycosides

ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的とする海洋生物由来の新規化合物の探索

金沢大学自然科学研究科生体内で不要になったタンパク質は,ユビキチン化された後,プロテアソームにより選択的に分解される。このユビキチン依存的タンパク質分解系は,細胞周期の進行,シグナル伝達,遺伝子発現制御,タンパク質の品質管理などの多様な生命現象に関与している。そして,2003年にアメリカで,プロテアソーム阻害物質であるVelcadeが難治性多発性骨髄腫の治療薬として認可されており,さらに,海洋微生物由来のsalinosporamide Aの臨床試験が開始されることになっている。私たちは,新規抗がん剤の開発のために,ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的にして,この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に,(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体^及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素(別名E1酵素)に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼ(別名E3酵素)であるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。また、生薬のチモからもプロテアソーム阻害物質の単離に成功している。これら化合物の中で、Hdm2拮抗剤はp53の安定化を誘導し、その結果としてがん細胞の増殖を防ぐ効果が期待できるので、副作用の少ない新しいタイプの抗がん剤として有望であると考えられる。研究課題/領域番号:17035035, 研究期間(年度):2005出典：「ユビキチン依存的タンパク質分解系を標的とする海洋生物由来の新規化合物の探索」研究成果報告書　課題番号17035035（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17035035/)を加工して作

ユビキチン依存的タンパク質分解系に作用する低分子化合物の海洋資源からの探索

金沢大学自然科学研究科生体内で不要になったタンパク質は、ユビキチン化された後プロテアソームにより選択的に分解されるが、この分解系を阻害する物質が、新しい機序で作用する抗がん剤として期待されている。そして、私たちは、新規抗がん剤の開発を目指して、この系に対する阻害物質を天然資源から探索している。そして既に、(1)プロテアソームに対する阻害物質として種々のagosterol誘導体及びsecomycalolide A、(2)ユビキチン活性化酵素に対する阻害物質としてhimeic acid A、(3)がん抑制タンパク質p53とそのユビキチンリガーゼであるHdm2との相互作用を阻害する物質として(-)-hexylitaconic acid、及び、(4)p53がポリユビキチン化された後にプロテアソームへと運搬されるステップに対する阻害物質としてgirollineを、海綿や海洋真菌から発見・単離した。一方で、ユビキチン系の構成因子であるE2の一つであるUbc13-Uev1A複合体の形成を阻害することにより、p53の作用が増強されると期待される。そして、海綿Leucetta microrhaphisの抽出物がUbc13-Uev1A結合阻害活性を示したので、活性物質の精製を行った。そして、以前、抗菌物質として報告されていたleucettamol Aを得ることができた。この成果については、現在論文を投稿中である。そして、2008年2月に行われたGordon Research Conference(Marine Natural Products)、および、2008年3月に横浜で行われた日本薬学会第128年会においても、成果報告を行った。さらに薬学会では、これまでに行った関連する成果について、シンポジウムにおいて講演を行った。一方、総説「展開するプロテアソーム阻害剤研究」が、実験医学増刊に掲載された。研究課題/領域番号:18032033, 研究期間(年度):2006 – 2007出典：「ユビキチン依存的タンパク質分解系に作用する低分子化合物の海洋資源からの探索」研究成果報告書　課題番号18032033（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18032033/)を加工して作

海洋生物からの細胞周期制御物質の探索

金沢大学医薬保健研究域薬学系本研究は、細胞周期に関連した酵母変異株に対する特異的な成長阻害活性を調べることによって、新規細胞周期制御物質を海洋生物から探索することを目的としている。Stelletta属海綿の抽出物が出芽酵母変異株TC4-23-1に対して特異的な成長阻害活性を示したので、活性を指標にして精製を行なった結果、活性物質は抗カビ物質として以前単離されたstellettamide Aであった。この変異株はcdc64遺伝子に変異があるとされていたが、その変異とstellettamide Aの機能との関係を明らかにすべく研究を開始した。まず、TC4-23-1株を四分子解析した結果、stellettamide A感受性は一遺伝子の変異に由来することが明らかとなった。マッピングの結果からcdc64はALA1(alanyl-tRNA synthetase gene)である可能性が示唆されたが、先んじてSchmidtにより報告がなされた。次に、TC4-23-1株に野生株のALA1遺伝子を導入したが、stellettamide A感受性は回復しなかった。したがって、stellettamide A感受性はTC4-23-1株に存在するcdc64以外の遺伝子に変異が生じているためと考えられた。そこで、遺伝子ライブラリーを導入して相補能によるクローニングを行なったが、目的の遺伝子をクローニングすることはできなかった。次に、各種マーカーを有する酵母との四分子解析を行なったところ、目的とする遺伝子は第IV染色体のセントロメア近傍に存在すると考えられた。研究課題/領域番号:13024233, 研究期間(年度):2001-2003出典：「海洋生物からの細胞周期制御物質の探索」研究成果報告書　課題番号13024233（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13024233/)を加工して作

Taichunamides: Prenylated Indole Alkaloids from Aspergillus taichungensis (IBT 19404)

Seven new prenylated indole alkaloids, taichunamides A–G, were isolated from the fungus Aspergillus taichungensis (IBT 19404). Taichunamides A and B contained an azetidine and 4‐pyridone units, respectively, and are likely biosynthesized from notoamide S via (+)‐6‐epi‐stephacidin A. Taichunamides C and D contain endoperoxide and methylsulfonyl units, respectively. This fungus produced indole alkaloids containing an anti‐bicyclo[2.2.2]diazaoctane core, whereas A. protuberus and A. amoenus produced congeners with a syn‐bicyclo[2.2.2]diazaoctane core. Plausible biosynthetic pathways to access these cores within the three species likely arise from an intramolecular hetero Diels–Alder reaction.Sieben neue prenylierte Indolalkaloide wurden aus A. taichungensis isoliert. Dieser Pilz erzeugt Alkaloide mit anti‐Bicyclo[2.2.2]diazaoctan‐Kern, während A. protuberus und A. amoenus syn‐Derivate herstellen. Die Strukturdiversität der von Tryptophan abgeleiteten Sekundärmetaboliten deutet auf stereochemisch und strukturell hoch entwickelte Synthesefunktionen für Sekundärmetaboliten in diesen orthologen Pilzen hin.Peer Reviewedhttps://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/137451/1/ange201509462.pdfhttps://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/137451/2/ange201509462-sup-0001-misc_information.pdfhttps://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/137451/3/ange201509462_am.pd

Neurotrophic sesterterpenes isolated from a marine sponge, Spongia sp.

金沢大学大学院自然科学研究科生理活性物質科学金沢大学薬学部The MeOH extract of a marine sponge of the genus Spongia showed neurotrophic activity in pheochromocytoma (PC-12) cells. Purification of the extract afforded a new sesterterpene, deacetoxyscalarin (1), along with five known sesterterpenes (2-6). Among them, 2-6 induced neurite outgrowth in PC-12 cells at the concentration of 50 μg/mL but 1 was inactive. © 2006 The Japan Institute of Heterocyclic Chemistry

Notoamides A-D: prenylated indole alkaloids isolated from a marine-derived fungus, Aspergillus sp.

金沢大学大学院自然科学研究科生理活性物質科学金沢大学薬学

Structural and stereochemical diversity in prenylated indole alkaloids containing the bicyclo[2.2.2]diazaoctane ring system from marine and terrestrial fungi

Various fungi of the generaAspergillus,Penicillium, andMalbrancheaproduce prenylated indole alkaloids possessing a bicyclo[2.2.2]diazaoctane ring system.</p

Review Article : Feudalism or Absolute Monarchism?

Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/68809/2/10.1177_009770049001600304.pd